因寧片對甲狀腺素誘導的甲亢陰虛型動物的藥效學研究.pdf

1、甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）是臨床常見的內分泌疾病。中醫(yī)理論認為甲亢多屬癭病范疇。該病多因肝郁火伏，以致激動肝火，或情志內傷，肝氣郁結而引發(fā)。其發(fā)病機理與經、孕、產、乳等生理功能失調及體質因素等有一定關系，體內陰陽乘戾，氣滯痰凝，壅結頸前功盡棄基本病變，若遷延日久，引起血脈瘀阻則由氣、痰、瘀三者合而交結為患。本病初起多實，病久則由實轉虛，或虛實夾雜。我們根據(jù)甲亢病的病理變化是以氣為先，也就是由氣滯、痰凝、血瘀、肝火、直到陰虛，而這一病理

2、變化又涉及到肝、心、腎、脾等臟器，所以我們在治療上從疏肝解郁、理氣化痰、活血祛瘀的同時，注重滋陰養(yǎng)血和補益元氣，調整機體的臟腑功能，恢復機體各個系統(tǒng)的正常功能，尤其是恢復機體的免疫功能，只有這樣才能鞏固療效，標本兼治。 甲亢病位在頸部，臨床上呈現(xiàn)的頸腫、怕熱汗出、心悸心煩、消谷善饑、性急易怒、指舌顫動、形體消瘦等癥狀[2]，是一個多臟腑受病、多病機并存的復雜的病理過程，中醫(yī)治療上常通過疏肝理氣、清肝瀉火、健脾化痰、滋陰降火、滋補

3、肝腎、寧心安神、祛痰散結、活血通絡、驅除邪毒等多種方法、多個環(huán)節(jié)，借以達到調整人體內環(huán)境失調的病理狀態(tài)。 中藥或西藥治療甲亢等甲狀腺疾病各有優(yōu)勢，采取中西醫(yī)結合為主的綜合性治療措施，已成為近年來臨床研究的重要課題之一，從眾多的中西醫(yī)治療措施中可以看出，中西醫(yī)結合治療甲狀腺疾病是總的趨勢，近10年來中醫(yī)藥治療甲亢有了可喜的進展，辯證分型、治療手段靈活多樣，療效肯定，尤其在改善癥狀，調節(jié)人體免疫機制、減少西藥副作用方面顯示出較大的優(yōu)

4、勢，總結開發(fā)出了較多新的治療方劑。中醫(yī)辯證施治促進甲狀腺功能的恢復，不僅為廣大患者所接受，而且被眾多病例證實，提高了臨床療效，方便了患者。 甲亢的臨床研究和科研實驗，在深度和廣度上均有所進展，今后需要結合免疫學、分子生物學、生物化學、基因遺傳工程學等新技術、新方法[3]，加強對甲亢藥物有效成分、結構改造的研究，從中篩選出療效較佳者用于臨床治療中，以期取得較好的療效。 因寧片為廣州南方醫(yī)院臨床經驗方，對陰虛型、痰濕型、血瘀

5、型甲亢均具較好的臨床療效。本研究課題將結合藥劑學、藥理學、內分泌學、核醫(yī)學、組織病理學、衛(wèi)生統(tǒng)計學等學科的研究方法和技術，通過對因寧片的藥效研究來達到臨床安全治療甲亢的目的，同時適應新藥審批的需要。力求通過具體的系統(tǒng)的實驗研究，對純中藥因寧片的藥效進行評價。 主要內容： 目的： 1、以灌胃甲狀腺素混懸液的方法建立甲亢陰虛型大鼠模型，并比較不同性別大鼠造模的差異性。 2、觀察因寧片對甲亢陰虛型大鼠/小鼠的主

6、要藥效學作用，對甲亢陰虛型大鼠/小鼠血清值：三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺素（TSH）和動物外觀行為、體重、肛溫及組織臟器指數(shù)和病理變化進行計算檢測和分析。 3、對因寧片進行毒理學研究，觀察1d內用最大劑量混懸液灌胃給小鼠后，所產生的急性毒性反應及死亡情況，為臨床應用提供數(shù)據(jù)。 方法： 1、甲亢陰虛型大鼠模型的建立 取SD大鼠♀

7、♂分開，分別隨機分為4組，共8組，每組6只，第1組為生理鹽水組，第2～4組為實驗給藥組（即甲狀腺素生理鹽水混懸液低、中、高劑量組）。除第1組ig給予等體積的生理鹽水外，其它各組分別給予濃度為2.5mg.kg-1、5mg.kg-1、10mg.kg-1的甲狀腺素生理鹽水混懸液，1次/d，連續(xù)給藥30d后處死大鼠。觀察造模后各組大鼠外觀、行為、體重、肛溫的變化，并對血清值T3、T4、FT3、FT4、TSH進行檢測，同時比較♀♂大鼠造模的差異性

8、。 2、因寧片對甲亢陰虛型動物甲狀腺功能、外觀情況以及組織病理的影響 取SD♀大鼠/小鼠48只，按空腹體重計算給藥量，隨機分為6組，每組8只，即：生理鹽水組、甲亢模型組、甲亢靈組、因寧片低、中、高劑量組。除生理鹽水組外，其余各組ig給藥1次/d10mg.kg-1/20mg.kg-1甲狀腺素混懸液，連續(xù)30d進行甲亢陰虛型模型的制備，于造模第31dig給藥1次/d，甲亢靈組給予0.6g.kg-1/1.2g.kg-1甲亢靈片

9、混懸液，因寧片低、中、高劑量組分別給予0.3g.kg-1、0.6g.kg-1、1.2g.kg-1/0.6g.kg-1、1.2g.kg-1、1.8g.kg-1的因寧片混懸液，模型對照組及生理鹽水組給予等容量的生理鹽水，連續(xù)給藥治療30d后處死大鼠/小鼠，用放免法和免放法檢測各組大鼠/小鼠的血清T3、T4、FT3、FT4、TSH值，并觀察體重、肛溫及外觀行為的變化，取甲狀腺、腎上腺、肝臟組織稱量，計算臟器指數(shù)，并通過病理切片來觀察組織變化，

10、檢測白細胞、中性粒細胞總數(shù)。 3、急性毒性實驗 給昆明種小鼠灌服因寧片配制成的最大濃度的混懸液，未測出LD50，故作最大給藥量測試[4]。 取昆明種小鼠♀♂各20只，按空腹體重計算給藥量，依性別體重均分2組：正常對照組和給藥組（因寧片組），給藥組以將因寧片配制成最大濃度為0.3g.ml-1的混懸液，劑量為12g.kg-1灌胃給藥，2次/d，2次給藥間隔4h，對照組給予同容積飲用水。給藥后連續(xù)7d觀察動物中毒癥狀的

11、各種表現(xiàn)和記錄死亡動物數(shù)。 結果： 1、灌胃給予甲狀腺片混懸液30d后，實驗給藥組與生理鹽水組比較，除第4組♀大鼠血清T3、T4、FT3、FT4值顯著升高（P<0.01），血清TSH值顯著降低（P<0.05）外，其余組均無顯著性差異（P>0.05），說明第4組♀大鼠造模成功，并且♀比♂大鼠更容易制備甲亢陰虛型大鼠模型。 2、對甲亢陰虛型大鼠/小鼠治療給藥30d后，與甲亢模型組比較，甲亢靈組、因寧片低、中、高劑量組

12、的血清T3、T4、FT3、FT4值及肛溫均顯著降低（P<0.05），血清TSH值、體重、白細胞及中性粒細胞總數(shù)顯著升高（P<0.05），說明因寧片有治療甲亢陰虛型大鼠/小鼠的效用。 3、急性毒性實驗的結果是測得昆明種小鼠灌服因寧片1d內最大耐受量為24g.kg-1，相當于60kg成人日用量的400倍，實驗小鼠7d內全部存活，未發(fā)生不良反應。 結論： 1、通過對大鼠各項指標的測定，確定灌服甲狀腺片混懸液10mg.k