抗耐藥菌十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯抗生素的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、從上個(gè)世紀(jì)五十年代大環(huán)內(nèi)酯開(kāi)始應(yīng)用于臨床以來(lái)，到現(xiàn)在已有近六十年的歷史，而且大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素一直在抗感染領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。但是，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，特別是持續(xù)、不當(dāng)使用，在臨床上出現(xiàn)了嚴(yán)重的耐藥問(wèn)題，耐藥性產(chǎn)生的直接后果是嚴(yán)重影響臨床療效，甚至導(dǎo)致治療失敗。 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的作用機(jī)制是與細(xì)菌核糖體50S亞基上的23S rRNA結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)的合成來(lái)發(fā)揮抗菌活性，其具體結(jié)合部位是V區(qū)的A2058靶點(diǎn)。而細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)

2、酯的主要耐藥機(jī)制是靶點(diǎn)修飾：耐藥基因erm編碼的甲基轉(zhuǎn)移酶對(duì)A2058上的N<'6>進(jìn)行甲基化，使這一靶點(diǎn)不能與大環(huán)內(nèi)酯抗生素結(jié)合，從而賦予細(xì)菌耐藥性。 為了改善大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素對(duì)耐藥菌的抗菌活性，人們對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修飾得到了大量衍生物，其中最有成就的是酮內(nèi)酯抗生素。它不僅能通過(guò)5-位去氧氨基糖與V區(qū)的A2058靶點(diǎn)，而且還可通過(guò)側(cè)鏈與II區(qū)的A752結(jié)合，從而發(fā)揮抗耐藥菌活性。 最新的研究表明，細(xì)菌核糖體50S亞基上的

3、很多區(qū)域能與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素結(jié)合，人們將這些能與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素結(jié)合區(qū)域稱(chēng)之為“口袋”?，F(xiàn)代核糖體一大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)結(jié)晶學(xué)研究表明大環(huán)內(nèi)酯抗生素3-位克拉定糖位于肽基轉(zhuǎn)移酶中心，臨近肽基轉(zhuǎn)移酶通道出口處的A2610和A2655。因此，以A2610或A2655為靶點(diǎn)，在大環(huán)內(nèi)酯抗生素3-位克拉定糖或3-位羥基上引入側(cè)鏈，側(cè)鏈的末端連接著對(duì)靶點(diǎn)親和力強(qiáng)的基團(tuán)，以便能與肽基轉(zhuǎn)移酶通道出口的A2610或A2655位結(jié)合，從而產(chǎn)生抗耐藥菌活性。另外

4、，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌活性強(qiáng)，而對(duì)革蘭氏陰性菌的抗菌活性弱，這主要與藥物對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜的穿透力有關(guān)，其穿透力大小主要取決于分子極性。因此，通過(guò)改變整個(gè)分子的極性，可以提高藥物抗革蘭氏陰性菌活性，從而達(dá)到擴(kuò)大抗菌譜的目的。本論文以紅霉素為起始原料，經(jīng)肟化、保護(hù)、甲基化和水解4步反應(yīng)得到6-甲基紅霉素中間體。然后對(duì)6-甲基紅霉素中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，具體方法如下： 以6-甲基紅霉素為起始原料，經(jīng)3步反應(yīng)在其3一位克拉定糖

5、的4"位引入不同側(cè)鏈，得到3個(gè)目標(biāo)新化合物。 以6-甲基紅霉素為起始原料，經(jīng)水解除去3一位克拉定糖，然后將11，12-位改造成氨基甲酸酯環(huán)，最后在3位羥基上引入不同側(cè)鏈，得到2個(gè)目標(biāo)新化合物。 本論文對(duì)紅霉素的3、6、11、12和4"位進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，得到5個(gè)目標(biāo)新化合物。通過(guò)引入不同的側(cè)鏈，以便增強(qiáng)與新靶點(diǎn)的親和力，從而產(chǎn)生抗耐藥菌活性；同時(shí)通過(guò)改變分子極性從而增強(qiáng)藥物的穿透力，以便擴(kuò)大抗菌譜。因此，我們相信在不久的將