單核苷酸多態(tài)與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及新輔助化療敏感性的研究.pdf

1、本研究檢測(cè)FAS(-1377G/A和-670 A/G)和FASL基因(-844 T/C和7896 G/C)多態(tài)與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及T淋巴細(xì)胞凋亡的關(guān)系。以病例-對(duì)照研究(840個(gè)乳腺癌病人和840個(gè)健康對(duì)照)確定這兩個(gè)基因多態(tài)對(duì)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響；以體外檢測(cè)T細(xì)胞的激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(activation-induced cell deatll，AICD)和乳腺癌組織中腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的凋亡分析這些基因多態(tài)對(duì)T淋巴細(xì)胞凋亡的作用。結(jié)果

2、顯示，攜帶FAS-1377AG(OR ,1.29：95％CI，1.05-1.59：P=0.017)，F(xiàn)AS-1377AA(OR,1.36；95％CI，1.01-1.82：P=0.045)或FASL-844CC(OR,1.53；95％CI，1.01-2.3l；P=0.045)基因型與發(fā)生乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)中度升高相關(guān)。攜帶FASL-844CC基因型T淋巴細(xì)胞的FASL表達(dá)量顯著高于攜帶FASL-844TT基因型的T淋巴細(xì)胞，這與經(jīng)乳腺癌細(xì)胞MCF

3、-7抗原或植物凝集素刺激后T淋巴細(xì)胞的AICD高相關(guān)(10.38±4.09％和24.29±1.50％比6.03±0.41％和17.96±3.66％：P<0.05和P<0.001)。攜帶FASL-844CC基因型的乳腺癌患者，其腫瘤組織中浸潤(rùn)的T淋巴細(xì)胞的凋亡率顯著高于攜帶FASL-844 TT的乳腺癌患者(33.7±1.2％比19.1±2.0％;P=0.007)。這些結(jié)果提示，F(xiàn)AS-FASL系統(tǒng)的功能性遺傳多態(tài)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其

4、作用機(jī)制可能是通過(guò)促進(jìn)腫瘤抗原激活的T淋巴細(xì)胞凋亡。 盡管化療已經(jīng)成為乳腺癌的重要治療方法，但在療效和治療毒性反應(yīng)方面表現(xiàn)出顯著的個(gè)體差異。細(xì)胞色素P450酶(CYP)和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)參與表阿霉素和環(huán)磷酰胺的代謝過(guò)程，這兩類酶的基因有遺傳多態(tài)，導(dǎo)致個(gè)體間代謝能力存在顯著差異。本研究探討CYP3A4和GSTP1單核甘酸多態(tài)與乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療敏感性及毒性的關(guān)系。本研究共納入121例接受3～6周期的表阿霉素+環(huán)磷酰

5、胺化療(表阿霉素80 mg/m<'2>，環(huán)磷酰胺600 mg/m<'2>，每2周一周期)的Ⅱ期或Ⅲ期浸潤(rùn)性乳腺癌患者。原發(fā)腫瘤和腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的病理緩解狀況以Miller/Panye分級(jí)系統(tǒng)評(píng)價(jià)。CYP3A4*1G(C/T)和GSTP1(Ile/Val)基因型以PCR．限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)方法分析。結(jié)果顯示，攜帶CYP3A4*1G CT或TT基因型患者經(jīng)治療后病理緩解狀況顯著優(yōu)于攜帶CC基因型的患者(OR，0.26；95％CI，0.10-

6、0.65；P=0.001)。此外，與攜帶GSTP1 Val/Val基因型的患者相比，攜帶Ile/Val或Ile/Ile基因型者發(fā)生3～4度毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于前者(OR，0.35；95％CI，0.14-0.84;P=0.009)?；颊吣挲g、腫瘤分期、月經(jīng)狀況和用藥的劑量強(qiáng)度在病理緩解良好組與病理緩解不良組之間無(wú)顯著差異。腫瘤病理緩解狀況與ER、PR和腫瘤的Her2/neu狀況亦無(wú)相關(guān)性。除此之外，年齡、腫瘤分期、月經(jīng)狀況和藥物劑量強(qiáng)度