馬來酸左旋氨氯地平及其分散片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、第一部分馬來酸左旋氨氯地平原料藥的質(zhì)量控制研究。 氨氯地平是新一代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，在臨床上主要用于治療高血壓和穩(wěn)定型心絞痛，其特點(diǎn)是療效顯著，起效平緩，藥效時(shí)間長(zhǎng)，副作用小。 目前，在臨床上應(yīng)用的氨氯地平主要是外消旋體，據(jù)J．E．Arrowsmith等人的研究報(bào)道，氨氯地平具有藥理活性的主要化學(xué)物質(zhì)是其兩個(gè)對(duì)映體中的左旋體一左旋氨氯地平，其鈣離子拮抗活性大約是右旋體的1000倍，是外消旋體的2倍。據(jù)此，石藥集團(tuán)中

2、奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司通過手性拆分技術(shù)研制開發(fā)了馬來酸左旋氨氯地平。本文對(duì)馬來酸左旋氨氯地平的理化性質(zhì)等進(jìn)行了全面研究，為制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)奠定了基礎(chǔ)。 目的：對(duì)馬來酸左旋氨氯地平原料藥的理化常數(shù)、性質(zhì)、純度檢查、含量測(cè)定等方面進(jìn)行研究，制訂馬來酸左旋氨氯地平原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 方法： 1.物理常數(shù)：①溶解度：按照中國(guó)藥典2005年版二部凡例規(guī)定的方法對(duì)馬來酸左旋氨氯地平在常見溶劑中的溶解度進(jìn)行了考察。②熔點(diǎn)：按

3、照中國(guó)藥典2005年版二部附錄Ⅵ C熔點(diǎn)測(cè)定法第一法測(cè)定。③比旋度：取馬來酸左旋氨氯地平，精密稱定，加甲醇溶解并稀釋制成每1ml中含10mg的溶液，照中國(guó)藥典2005年版二部附錄ⅥE測(cè)定。④吸收系數(shù)(E<'1％><,1cm>)：把配成一定濃度的對(duì)照品溶液，照分光光度法在波長(zhǎng)237nm和360nm處測(cè)定吸光度，計(jì)算吸收系數(shù)。 2.鑒別：①化學(xué)法：取馬來酸左旋氨氯地平約25mg，加甲醇1ml溶解后，滴加20％氫氧化鈉試液3～5滴，觀

4、察溶液的顏色。②紫外光譜法：取馬來酸左旋氨氯地平適量，加乙醇制成每1ml中含15μg的溶液，在200～400nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行光譜掃描。③紅外光譜法：取馬來酸左旋氨氯地平供試品適量，用KBr壓片法壓片，測(cè)定紅外吸收?qǐng)D譜并與對(duì)照品的紅外圖譜相比較。 3.檢查：①一般雜質(zhì)檢查：參照中國(guó)藥典2005年版二部附錄，對(duì)馬來酸左旋氨氯地平的干燥失重、熾灼殘?jiān)?、重金屬等進(jìn)行檢查。②光學(xué)純度檢查：采用高效液相色譜手性拆分方法進(jìn)行光學(xué)純度檢查。③

5、有關(guān)物質(zhì)檢查：采用反相高效液相色譜法檢查有關(guān)物質(zhì)，并進(jìn)行了方法學(xué)考察。④有機(jī)溶媒殘留檢查：采用氣相色譜法測(cè)定甲醇、丙酮、二氯甲烷的殘留，使用HP-1色譜柱(60m×0．53mm×5μm)，檢測(cè)器為FID，進(jìn)樣量為1.0μl。 4.含量測(cè)定：研究非水滴定容量法和高效液相色譜法分別測(cè)定馬來酸左旋氨氯地平的含量，并對(duì)其方法學(xué)進(jìn)行考察。 結(jié)果： 1.物理常數(shù)：①溶解度：馬來酸左旋氨氯地平在冰醋酸中易溶，在甲醇中溶解，在乙

6、醇中微溶，在水中幾乎不溶。②熔點(diǎn)：馬來酸左旋氨氯地平熔點(diǎn)為172℃～176℃，熔融時(shí)同時(shí)分解。③比旋度：馬來酸左旋氨氯地平的比旋度為-23°至-27°。④吸收系數(shù)(E<'1％><,1cm>)：馬來酸左旋氨氯地平在237nm和360nm波長(zhǎng)處的吸收系數(shù)分別為366.3和115.4。 2.鑒別：①化學(xué)法：滴加20％氫氧化鈉試液后，溶液顯黃綠色。②紫外光譜法：馬來酸左旋氨氯地平在237nm和360nm波長(zhǎng)處有兩個(gè)吸收峰，并且在237n

7、m與360nm波長(zhǎng)的處吸光度比值為3.1～3.3。③紅外光譜法：馬來酸左旋氨氯地平供試品的紅外光譜圖與對(duì)照品的圖譜一致。 3.檢查：①一般雜質(zhì)檢查：干燥失重：在105℃干燥至恒重，減失重量小于0.5％；熾灼殘?jiān)涸?00～600℃熾灼，殘?jiān)∮?.1％；重金屬：取熾灼殘?jiān)?xiàng)下殘留的殘?jiān)婪y(cè)定，重金屬含量小于10ppm；②光學(xué)純度檢查：確定色譜條件為：用Ultron ES-OVM色譜柱(4.6mm×150mm,5μm)；流動(dòng)相為

8、0.02mol/L，磷酸氫二鈉(用磷酸調(diào)節(jié)pH至7.0)-乙腈(80：20)；流速為1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為360nm。右旋體最小檢出量為2ng，限量為1.0％。③有關(guān)物質(zhì)檢查：確定色譜條件為：用Kromasil C<,18>色譜柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動(dòng)相為0.03mol/L，磷酸二氫鉀一甲醇(30：70)；流速為1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為237nm。雜質(zhì)最低檢測(cè)限為0.1ng，按供試品濃度0.2mg/ml計(jì)

9、算，最低檢出限量為0.05％。由于HPLC法靈敏度高，并可對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行定性定量分析，所以確定本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法為高效液相色譜法，雜質(zhì)限量為1.0％。④有機(jī)溶劑殘留檢查：甲醇、丙酮、二氯甲烷的殘留量均符合藥典規(guī)定的限度。 4含量測(cè)定：非水滴定法以冰醋酸為溶劑，結(jié)晶紫為指示劑，以0.1mol/L高氯酸溶液為滴定液。重復(fù)性良好，RSD值為0.07％。兩種方法的含量測(cè)定結(jié)果基本一致，樣品含量均大于99.0％。由于非水滴定法操作簡(jiǎn)單，不需

10、要對(duì)照品，而且準(zhǔn)確度高，所以確定非水滴定法為含量測(cè)定方法。 結(jié)論：本文通過對(duì)馬來酸左旋氨氯地平原料藥的理化常數(shù)、性質(zhì)、純度檢查、含量測(cè)定等方面的研究，制訂了馬來酸左旋氨氯地平原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可有效地控制馬來酸左旋氨氯地平的質(zhì)量。 第二部分馬來酸左旋氨氯地平分散片的質(zhì)量控制研究。 為了方便老人、兒童和吞咽困難的患者用藥，我公司研制開發(fā)了馬來酸左旋氨氯地平分散片，該劑型即易于包裝、運(yùn)輸和貯存，又具有一定的穩(wěn)定性，而且服

11、用方便，同時(shí)具備了片劑和液體制劑的優(yōu)點(diǎn)，克服了兩者的不足，具有良好的發(fā)展前景。為保證其安全、有效、質(zhì)量可控，本文對(duì)馬來酸左旋氨氯地平分散片進(jìn)行了全面研究，為其質(zhì)量控制提供了簡(jiǎn)便、有效的檢測(cè)方法。 目的：對(duì)馬來酸左旋氨氯地平分散片的鑒別、檢查、含量測(cè)定等方面進(jìn)行研究，為制訂馬來酸左旋氨氯地平分散片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)奠定基礎(chǔ)。 方法： 1.鑒別：①化學(xué)法：取本品細(xì)粉適量，加甲醇10ml，超聲處理10min，濾過，取續(xù)濾液1m

12、l，滴加20％氫氧化鈉試液3～5滴，觀察溶液的顏色。②紫外光譜法：取本品細(xì)粉適量，加乙醇制成每1ml中含15μg的溶液，超聲處理10min，濾過，取續(xù)濾液在200～400nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行光譜掃描。③高效液相色譜法：取本品細(xì)粉適量，加甲醇制成每1ml中含0.05mg的溶液，超聲處理10min，濾過，取續(xù)濾液，用KromasilC<,18>色譜柱(4.6mm×250mm，5μm)；以0.03mol/L磷酸二氫鉀一甲醇(30：70)為流動(dòng)相

13、，在237nm波長(zhǎng)下檢測(cè)，記錄色譜圖，并與對(duì)照品圖譜比較。 2.檢查：①分散均勻性：取本品兩片，置于100ml水中振搖，觀察其在3min中內(nèi)的崩解情況。②溶出度：照中國(guó)藥典2005年版規(guī)定的溶出度測(cè)定法第三法，以0.01mol/L鹽酸溶液100ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/min，依法操作，經(jīng)15min時(shí)，取溶液10ml，濾過，取續(xù)濾液照高效液相色譜法測(cè)定。.③含量均勻度：本品制劑規(guī)格為2.5mg，需做含量均勻度檢查。④有關(guān)物質(zhì)

14、：采用高效液相色譜法對(duì)馬來酸左旋氨氯地平分散片的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢查。 3含量測(cè)定：采用高效液相色譜法測(cè)定馬來酸左旋氨氯地平分散片的含量，并對(duì)方法學(xué)進(jìn)行考察。 結(jié)果： 1.鑒別：①化學(xué)法：滴加20％氫氧化鈉試液后，溶液顯黃綠色。②紫外光譜法：馬來酸左旋氨氯地平供試品和對(duì)照品均在237nm和360nm波長(zhǎng)處有兩個(gè)吸收峰。③高效液相色譜法：供試品圖譜中馬來酸左旋氨氯地平峰的保留時(shí)間與對(duì)照品保留時(shí)間一致。 2.檢查

15、：①分散均勻性：本品(n=2)在30s內(nèi)全部崩解，并通過2號(hào)篩，符合藥典要求。②溶出度：在0.01mg/ml～10mg/ml范圍內(nèi)，馬來酸左旋氨氯地平濃度與峰面積呈線性相關(guān)。方程為Y=27341X-6.7159，r=0.9999。精密度良好，RSD值為0.15％。重復(fù)性試驗(yàn)RSD值為1.51％。樣品在15min時(shí)，溶出率不低于80％。③含量均勻度：采用高效液相色譜法測(cè)定，結(jié)果符合藥典要求。④有關(guān)物質(zhì)：雜質(zhì)限量為1.0％，雜質(zhì)最低檢測(cè)限為

16、0.1ng。 3.含量測(cè)定：在0.01mg/ml～0.40mg/ml范圍內(nèi)，馬來酸左旋氨氯地平濃度與峰面積呈線性相關(guān)。線性回歸方程為Y=27405X-8.3198，r=0.9999。精密度試驗(yàn)和重復(fù)性試驗(yàn)的RSD值分別為0.51％和0.58％。平均回收率為99.37％，RSD值為0.91％。輔料對(duì)含量測(cè)定沒有干擾。 結(jié)論：本文建立了馬來酸左旋氨氯地平分散片的鑒別、有關(guān)物質(zhì)、分散均勻性、含量均勻度、溶出度、含量測(cè)定的方法，