PI3K-AKT信號通路在NDV差異性誘導人肝癌細胞凋亡中的作用.pdf

1、新城疫病毒（Newcastle Disease Virus，NDV)是一種具有較強復制能力并且可以特異性識別并殺傷腫瘤細胞的禽類病毒。臨床實驗已經證實新城疫病毒對人類危害很小，只有國外少數媒體報道過人類感染新城疫病毒產生輕度淋巴腺炎和結膜炎等癥狀，但很快就會自愈。除此之外，我們發(fā)現NDV除了可以感染腫瘤病毒產生直接殺傷效果之外，還可以通過對腫瘤細胞免疫原性的影響或者誘導機體產生免疫反應從而達到殺傷腫瘤細胞的效果。隨著科學界對溶瘤病毒治療

2、腫瘤研究的進一步深入，NDV病毒已經成為當下治療腫瘤的熱門領域。
　　原發(fā)性肝癌是我國三大高發(fā)惡性腫瘤之一，每年約有12萬人死于肝癌。原發(fā)性肝癌的特點是早期難以發(fā)現，發(fā)現多為中晚期，治療手段主要為手術切除、肝動脈結扎、射頻術。此外放療、化療等傳統(tǒng)療法為輔助手段，這些治療手段收到的效果均不甚理想，所以在肝癌的治療中，應該突破傳統(tǒng)思維，這時候溶瘤病毒治療癌癥的手段也開始走進科學家的視線。溶瘤病毒治療癌癥避免了化療對人體本身造成的傷害，

3、有效的殺傷肝癌細胞，但是這種療法的缺點就是對于不同基因型的同一種腫瘤細胞，NDV病毒的殺傷力也是各不相同的，這在臨床應用的時候成為一個很大的阻礙。
　　本文通過對NDV誘導人肝癌細胞死亡的研究中，發(fā)現NDV病毒在感染兩種不同基因型的肝癌細胞系時PI3K/AKT信號通路活性的變化特點，再用廣譜AKT抑制劑Ly294002研究抑制AKT激酶活性對于NDV病毒融瘤性變化的特點，發(fā)現抑制肝癌細胞AKT激酶表達后，原本對NDV病毒敏感的肝癌

4、細胞系Huh7細胞變的耐受。與敏感的Huh7細胞相反的是HCC621細胞，本文使用AKT激動劑Fumonisin B1激活Akt通路后發(fā)現，NDV病毒在肝癌細胞HCC621細胞中復制明顯增多，原本對NDV病毒耐受的HCC621細胞變得比較敏感。本文再通過對腫瘤細胞死亡過程中相關基因的表達研究中發(fā)現，在NDV病毒感染肝癌細胞的過程中，隨著感染時間變化，NDV病毒含量隨之增加，并且在早期感染中，細胞免疫應答造成的IFN-β干擾素的水平也隨之

5、改變，這表明肝癌細胞可以通過免疫應答產生干擾素來清除細胞內的病毒，從而造成NDV病毒在早期感染中病毒復制效率較低的現象。本文又進一步通過激動劑和抑制劑改變肝癌細胞PI3K/AKT的活性后，使用NDV感染后病毒水平會產生相應的變化，從而使得細胞耐受性增強或減弱，再通過分析干擾素水平變化可推測出在AKT途徑受到影響后，NDV復制水平的改變導致了免疫應激反應產生的干擾素水平變化。以上結論證實AKT途徑誘導細胞死亡是NDV病毒誘導人肝癌細胞死亡