阿德福韋治療慢性乙型肝炎病人的療效觀察.pdf

1、自乙肝病毒于20世紀(jì)60年代被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，慢性乙型肝炎已成為全球十大死亡原因之一。由于慢性乙型肝炎有從無(wú)癥狀的攜帶者到爆發(fā)性肝炎的廣泛疾病譜，并且極易進(jìn)展為肝硬化和肝癌，延緩肝病的進(jìn)展一直是慢性乙型肝炎防治工作的重點(diǎn)。然而，目前得到廣泛認(rèn)可的藥物只有兩類：干擾素和核苷類似物一乙肝病毒抑制劑。 由于干擾素不良事件較多，有人種和性別的差異等缺點(diǎn)，人們目前更多地關(guān)注核苷類似物的研發(fā)。阿德福韋是繼拉米夫定后的另一個(gè)具有抗乙肝病毒作用的

2、核苷類似物，目前已在包括中國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家上市，用于治療慢性乙型肝炎。為了了解阿德福韋在廣東慢性乙型肝炎患者中的療效和安全性，用于有效的指導(dǎo)臨床應(yīng)用，我們于2002年12月～2003年7月在廣州地區(qū)針對(duì)慢性乙型肝炎患者開(kāi)展了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究。 本研究參照ICH-GCP和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《臨床試驗(yàn)操作規(guī)范》實(shí)施，在研究的各個(gè)階段實(shí)施了嚴(yán)格的質(zhì)量控制，并在提高依從性和不良事件的管理方面進(jìn)行了一些初步探索。 資料與方法

3、 研究設(shè)計(jì)：采用隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照的臨床研究設(shè)計(jì)受試對(duì)象： 1．入選標(biāo)準(zhǔn)為：年齡18～65歲(包括18和65歲)的慢性乙型肝炎患者，其中女性受試者在研究期間要采取避孕措施；能夠理解并簽署知情同意書(shū)，同意遵守研究要求，在研究期間不參加其它研究并且不服用其它抗乙肝病毒制劑； 2．排除標(biāo)準(zhǔn)為：在入選前半年及篩選時(shí)有肝炎活動(dòng)的證據(jù)。在篩選前6個(gè)月內(nèi)或在研究中接受免疫抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑，全身性細(xì)胞毒性藥物，包括中草藥在內(nèi)

4、的有效的抗病毒治療；篩選前3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)任何其它研究用藥的治療；在治療前3個(gè)月內(nèi)或研究期間服用拉米夫定；篩選前2個(gè)月內(nèi)或預(yù)計(jì)患者將在研究中接受任何腎毒性藥物或。腎排泌競(jìng)爭(zhēng)性藥物。合并其它病毒感染或其它系統(tǒng)性，全身性疾??；確診或懷疑的肝細(xì)胞癌或肝臟失代償；依從性差。 3. 剔除標(biāo)準(zhǔn)為：不符合入選標(biāo)準(zhǔn)，錯(cuò)誤入選或錯(cuò)誤服藥者。 方法和觀察指標(biāo)：入選的40位受試者，按1:1的比例進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M，每4周隨訪一次至12周。每次隨

5、訪時(shí)采集血清測(cè)定乙肝病毒含量(HBVDNA含量)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平(ALT)用于療效分析，并同時(shí)收集合并用藥，不良事件和嚴(yán)重不良事件，以了解阿德福韋是否對(duì)廣東慢性乙型肝炎患者有效并可安全使用。 質(zhì)量控制：在研究過(guò)程中，監(jiān)察員對(duì)2個(gè)研究中心各實(shí)施了9次訪視，核實(shí)了原始資料的完整和準(zhǔn)確及與病例報(bào)告表的一致性；核對(duì)研究中心收到的，及分發(fā)和回收的藥片數(shù)量，考察患者和研究者的依從性；復(fù)查研究者檔案中的各項(xiàng)記錄，確認(rèn)各項(xiàng)文件及時(shí)送交倫理委員會(huì)

6、審閱或備案。 資料統(tǒng)計(jì)分析方法：對(duì)兩組的基線人口學(xué)和患病情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述，驗(yàn)證均衡性和可比性。 療效分析：乙肝病毒載量HBV DNA的變化情況為主要療效指標(biāo)，在統(tǒng)計(jì)前對(duì)HBVDNA進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，對(duì)基線和4周，8周，12周的HBvDNA進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，并以SPSS11.0軟件采用連續(xù)型重復(fù)測(cè)量資料的統(tǒng)計(jì)方法比較12周時(shí)試驗(yàn)組或?qū)φ战M相比是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT的變化情況為次要評(píng)價(jià)指標(biāo)，將對(duì)基線和4周，8周，12周

7、的ALT進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，并以SPSS11.0軟件采用連續(xù)型重復(fù)測(cè)量資料的統(tǒng)計(jì)方法比較12周時(shí)試驗(yàn)組或?qū)φ战M相比是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 安全性分析：將收集自簽署知情同意書(shū)后的所有不良事件和嚴(yán)重不良事件做為安全性分析指標(biāo)，比較研究過(guò)程中試驗(yàn)組或?qū)φ战M相比不良事件和／或嚴(yán)童不良事件發(fā)生率是否有顯著差異。 共有40名簽署了知情同意書(shū)并符合方案標(biāo)準(zhǔn)的受試者參加研究，全部完成研究，無(wú)提前脫落和剔除病例。其中試驗(yàn)組20人，平均年齡26．7歲

8、(范圍：18～38歲)；平均身高168.2厘米(95％CI：156.69～179.71)；平均體重60.47公斤(95％CI：42.91～78.03)；對(duì)照組平均年齡26.95歲(范圍：20～39歲)；平均身高：164.75厘米(95％CI：1561.40～178.10)；平均體重：60.58公斤(95％CI：42.91～78.03)。受試者依從性良好，研究中無(wú)提前脫落病例或剔除病例。 基線HBVDNA經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后，試驗(yàn)組IgH

9、BV DNA均數(shù)為8.48(95％CI：7.17～9.79)；對(duì)照組Igt忸V DNA均數(shù)為8.65(95％CI：7.30～10.00)。 基線ALT中位數(shù)水平試驗(yàn)組為161.50U／L，(范圍：36～652U／L)；對(duì)照組為120.5U／L(范圍：18～942U／L)。 2．療效評(píng)價(jià) 4周，8周，12周的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示2組HBV DNA下降程度有顯著的差異，考慮時(shí)間的交互效應(yīng)，多元方差分析的結(jié)果顯示兩組的

10、差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。ALT水平在治療過(guò)程中亦呈下降趨勢(shì)，12周結(jié)果的方差分析顯示兩組的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 3．安全性比較 在12周研究期間，研究者共報(bào)告不良事件9人次，其中對(duì)照組共有4人次，試驗(yàn)組5人次。方差分析結(jié)果顯示兩者差別沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無(wú)嚴(yán)重不良事件。 4．研究的質(zhì)量控制 研究者在研究過(guò)程中嚴(yán)格按照。ICH-GCP和中國(guó)相關(guān)法規(guī)，規(guī)范實(shí)施本研究，在研究過(guò)程中沒(méi)有嚴(yán)重和重

11、大違規(guī)事件。 結(jié)論 阿德福韋在廣州地區(qū)慢性乙型肝炎患者中的療效確定，安全性良好，可以作為慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的又一選擇。 研究的質(zhì)量控制結(jié)果顯示該研究嚴(yán)格按照ICH-GCP執(zhí)行，數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。建議與對(duì)策 1 對(duì)有慢性乙型肝炎活動(dòng)證據(jù)的患者，可以考慮使用阿德福韋進(jìn)行抗病毒治療； 2 在進(jìn)行抗病毒治療時(shí)應(yīng)考慮患者的基線水平進(jìn)行療效的預(yù)測(cè)，密切監(jiān)測(cè)安全性及耐藥株的出現(xiàn)。 3 進(jìn)一步在臨