固體載體對(duì)自微乳化給藥系統(tǒng)的影響.pdf

1、自微乳化給藥系統(tǒng)(SMEDDS)能夠顯著提高水難溶性藥物的口服生物利用度。但傳統(tǒng)的SMEDDS多為液體劑型，存在生產(chǎn)過程復(fù)雜、服用不便、劑型單一、制劑成分與膠囊殼的相容性以及長(zhǎng)期儲(chǔ)存中可能發(fā)生膠囊泄露等問題；另一方面SMEDDS口服后有可能被胃液分散稀釋，因小腸脂肪酶的脂解消化而導(dǎo)致部分藥物從體系中沉淀出來，不利于藥物吸收。為克服SMEDDS的缺點(diǎn)，固體自微乳化給藥系統(tǒng)(S-SMEDDS)開始被研究。S-SMEDDS結(jié)合了SMEDDS和

2、固體制劑的雙重優(yōu)點(diǎn)：一方面可通過添加各種固體輔料將傳統(tǒng)的SMEDDS制成固體制劑，亦可使用包衣技術(shù)制備緩控釋制劑，豐富SMEDDS的劑型；另一方面，選擇適宜的固體輔料將SMEDDS固化可有助于抑制水難溶性藥物在胃腸道內(nèi)結(jié)晶沉淀。
　　 固體載體的選擇是S-SMEDDS能否保持傳統(tǒng)液體SMEDDS原有體內(nèi)外優(yōu)點(diǎn)的重要影響因素，包括對(duì)SMEDDS載藥能力以及胃腸道消化的影響。針對(duì)這些問題，本文以吲哚美辛為模型藥物制備液體SMEDDS

3、，研究三種不同結(jié)構(gòu)的固體載體，即羥丙甲基纖維素(HPMC)、微粉硅膠以及β-環(huán)糊精對(duì)SMEDDS的影響，主要研究工作有：
　　 (1)HPMC是廣泛用于口服制劑的親水性輔料，分子結(jié)構(gòu)上具有親水親油基團(tuán)，具有促進(jìn)乳化和表面活性的作用。以吲哚美辛為模型藥制備SMEDDS，采用胃模擬分散試驗(yàn)和體外脂解模型測(cè)定三種規(guī)格的HPMC(K4M、K15M、K100M)以及不同濃度HPMC K100M對(duì)SMEDDS胃腸道行為的影響。結(jié)果顯示三種規(guī)

4、格的HPMC都可抑制SMEDDS在胃腸道中的分散沉淀，隨HPMC粘度增加，抑制沉淀的能力沒有顯著變化，載藥能力增強(qiáng)；HPMC粘度及濃度的增加有利于0-5min脂解速率的提高以及脂解后藥物的水相分配。采用噴霧干燥法制備S-SMEDDS，體外釋放結(jié)果顯示隨HPMC粘度的增加，體外釋放速率減慢，以低粘度HPMC為載體的S-SMEDDS釋放機(jī)制為擴(kuò)散和骨架溶蝕的混合機(jī)制；以高粘度HPMC為載體的S-SMEDDS釋放機(jī)制為骨架溶蝕。
　　

5、 (2)微粉硅膠具有良好的生物相容性、穩(wěn)定性以及親水性。以吲哚美辛為模型藥制備SMEDDS，以微粉硅膠為主要固體載體制備自微乳化微丸(SMEP)，考察微粉硅膠對(duì)SMEDDS小腸脂解和SMEP體外釋藥兩方面的影響，再采用新型體外脂解-吸收模型研究微粉硅膠對(duì)SMEP小腸吸收的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)微粉硅膠既能提高脂解速率，增加脂解后水性分散相中藥物分配，促進(jìn)藥物吸收；又會(huì)延緩S-SMEDDS體外釋藥，影響藥物的吸收速度；結(jié)果導(dǎo)致對(duì)S-SMEDDS的

6、離體小腸吸收沒有顯著性影響。
　　 (3)β-環(huán)糊精具有空穴結(jié)構(gòu)，可提高被包合的客分子的生物利用度。以吲哚美辛為模型藥制備SMEDDS，研究β-環(huán)糊精對(duì)SMEDDS小腸脂解的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，β-環(huán)糊精可增加脂解后分配進(jìn)入水相的藥物濃度。采用噴霧干燥法制備S-SMEDDS，體外釋放結(jié)果顯示含β-環(huán)糊精的S-SMEDDS的體外釋放明顯快于市售片劑；離體小腸吸收測(cè)定的結(jié)果顯示以β-環(huán)糊精為固體載體的S-SMEDDS和SMEDDS的離體