MAOA內部多位點作用模式及DNA甲基化狀態(tài)與精神障礙的相關性研究.pdf

1、精神分裂癥與重性抑郁障礙是最常見的重性精神疾患，兩者人群總終生患病率約為2％，多于青壯年發(fā)病，嚴重威脅人類身心健康，給家庭和社會帶來沉重負擔。本工作擬從兩方面對精神分裂癥與重性抑郁障礙進行分析：
　　 一、多年來的研究表明，精神分裂癥與重性抑郁障礙是典型的多基因復雜性狀疾病，遺傳因素在其發(fā)病過程中占很大比例，精神分裂癥遺傳度可達81％，重性抑郁障礙可達66％，但關聯分析和連鎖分析均未能找到確切的致病基因。遺傳分析中若孤立地研究某

2、一個位點，很難得出滿意的結果，這就需要在研究中分析多個基因或多個位點的聯合作用。此外，這兩種重性精神疾病發(fā)病假說涉及相似的神經遞質通路，許多精神疾病易感基因也均對兩種疾病的發(fā)生、發(fā)展有影響，但為何同一基因的多位點聯合作用導致了不同的精神疾病的走向和轉歸？這就需要在研究中，通過分析基因內部多位點相互作用模式，探索不同疾病中多位點間作用的不同機制。另外，在本課題組前期工作中，以多巴胺代謝通路中的基因為研究對象，發(fā)現位于單胺氧化酶A(Mono

3、amine Oxidase A，MAOA）基因內的一個單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)與牲別的聯合作用，可以提高偏執(zhí)型精神分裂癥的易感性。綜合精神分裂癥與重性抑郁障礙的遺傳學特點和課題組前期研究成果，本論文第一部分從兩個方面對偏執(zhí)型精神分裂癥與重性抑郁障礙進行論述：
　　 1）探索MAOA基因內部多位點聯合作用在偏執(zhí)型精神分裂癥與重性抑郁障礙發(fā)生中的作用；
　　 2）

4、分析不同疾病中，MAOA基因內部多位點聯合作用的不同機制。
　　 這部分工作中，我們在555名偏執(zhí)型精神分裂癥患者、512名重性抑郁障礙患者及567名對照中，篩查了MAOA基因中可能的功能性SNPs，受試者均為中國北方漢族人群。對于篩查到的多個易感SNPs，分析其相互作用模式，檢測其對精神病性癥狀的影響，并使用Real-timePCR的方法檢測其對基因表達的影響。結果發(fā)現，MAOA基因在中國北方漢族人群中，與偏執(zhí)型精神分裂癥和重

5、性抑郁障礙均相關，并且首次發(fā)現MAOA基因在偏執(zhí)型精神分裂癥和重性抑郁障礙中可能存在不同的多位點作用模式：在偏執(zhí)型精神分裂癥中，主要是基因內部多位點的疊加作用；而在重性抑郁障礙中，主要是VNTR元件對下游SNPs的順式調控作用，這些基因內部的相互作用均可影響mRNA的表達水平，且MAOA基因在兩個性別中致病力不同。
　　 二、在繼續(xù)探索遺傳因素對精神疾病發(fā)病的影響時，也應對環(huán)境因素進行分析，但環(huán)境因素如何影響體內分子及細胞的功能

6、，并最終影響疾病的發(fā)展、轉歸的機制仍未知。表觀遺傳修飾改變?yōu)榻忉尛h(huán)境因素對基因功能的影響提供了一種途徑，并且表觀遺傳修飾改變還能為解釋大量精神病學關聯研究的不一致性提供理論基礎。已有研究表明，腦組織的表觀遺傳修飾變化可以影響很多神經發(fā)育過程。本部分工作中，我們在374例偏執(zhí)型精神分裂癥患者和288例對照中，以DNA甲基化為切入點，分析了MAOA基因啟動子CpG島甲基化狀態(tài)與疾病易感性的關系。結果發(fā)現女性人群中，有14個CG二核苷酸甲基化

7、狀態(tài)在對照組與偏執(zhí)型精神分裂癥患者組間具有差異(globalp=1.59E-63），在男性人群中，有13個CG二核苷酸甲基化狀態(tài)具有差異(globalP=9.52E-46)。
　　 在第一部分工作中，我們不僅在遺傳學分析上保證了結果的可重復性，而且在功能學水平上給予了證據支持，系統(tǒng)地分析了MAOA基因在重性精神疾病發(fā)病過程中的機制。
　　 在第二部分工作中，我們從DNA甲基化入手，通過對MAOA基因啟動子的篩查，證實了其