一種新的呫諾美林衍生物EUK1001促進(jìn)小鼠神經(jīng)生成.pdf

1、中樞膽堿能系統(tǒng)參與認(rèn)知功能的發(fā)揮和神經(jīng)生成的調(diào)節(jié),且與AD的病理過程密切相關(guān)。其中,M1受體主要在前腦和海馬區(qū)表達(dá),已有研究表明其激動(dòng)劑呫諾美林(Xanomeline)能改善認(rèn)知功能并緩解AD的病理癥狀,已進(jìn)入臨床試驗(yàn),但由于嚴(yán)重的外周副反應(yīng)而限制了其臨床應(yīng)用。在本實(shí)驗(yàn)室既往的研究中發(fā)現(xiàn)一種新的呫諾美林衍生物EUK1001可以改善老年小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能并且能夠增強(qiáng)海馬的突觸可塑性。而且值得注意的是,相比呫諾美林,EUK1001具有更小的

2、毒副作用。
　　 基于EUK1001能夠改善小鼠學(xué)習(xí)記憶功能并且增強(qiáng)其大腦的突觸可塑性,以及認(rèn)知功能與神經(jīng)生成之間的相互關(guān)系,EUK1001可能也會(huì)影響成年小鼠的神經(jīng)生成。為驗(yàn)證這種可能性,對(duì)C57BL/6J小鼠給予15天的EUK1001處理,注射胸腺嘧啶的類似物BrdU標(biāo)記新生的神經(jīng)細(xì)胞,通過免疫組化實(shí)驗(yàn),結(jié)合神經(jīng)細(xì)胞分化成熟各階段特有的生物標(biāo)志分析,檢測(cè)小鼠神經(jīng)生成的變化。發(fā)現(xiàn)EUK1001處理促進(jìn)小鼠海馬的神經(jīng)前體細(xì)胞增殖

3、與新生神經(jīng)細(xì)胞的存活,但對(duì)其分化無顯著影響,對(duì)側(cè)腦室室管膜下區(qū)的神經(jīng)生成也沒有明顯效果。
　　 為了初步探索EUK1001處理促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞增殖的機(jī)制,選擇了6個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道與成年神經(jīng)生成有關(guān)基因,對(duì)其在小鼠海馬中的表達(dá)情況進(jìn)行了實(shí)時(shí)熒光定量PCR分析。結(jié)果顯示,EUK1001處理明顯增加了BDNF在海馬中的表達(dá)水平,但對(duì)其它相關(guān)基因的表達(dá)沒有顯著影響。這提示,EUK1001出來可能通過提高BDNF表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)海馬神經(jīng)細(xì)胞增殖。