利莫那班改構(gòu)物對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的減肥效應(yīng)及可能機(jī)制.pdf

1、30年來，世界范圍內(nèi)肥胖病的發(fā)病率逐年攀升。肥胖不但影響體態(tài)和活動(dòng)，而且會(huì)引起糖及脂質(zhì)代謝紊亂、心血管病等一系列疾病。目前，它正成為一個(gè)全球性的公共健康問題，已經(jīng)為全球醫(yī)療體系造成沉重的負(fù)擔(dān)。
　　利莫那班是高效的選擇性CB1受體拮抗劑，不僅能明顯降低食欲、減輕體重，而且能有效改善肥胖癥伴發(fā)的高血糖、胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂。然而，利莫那班可增加精神方面的不良反應(yīng)，不得不退出市場(chǎng)，鑒于利莫那班的減肥機(jī)制和良好的減肥效果，新型CB1

2、受體拮抗劑類藥物不斷被研發(fā)。
　　[目的]：本文主要探討改構(gòu)物對(duì)高脂高糖飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的減肥作用及其可能的機(jī)制，同時(shí)對(duì)改構(gòu)物是否引起肥胖小鼠精神方面的不良反應(yīng)進(jìn)行探討。
　　[方法]：通過放射性受體配體結(jié)合試驗(yàn)測(cè)定利莫那班改構(gòu)物對(duì)CB1受體的IC50高脂高糖飲食誘導(dǎo)雄性ICR小鼠肥胖，8周后篩選肥胖小鼠，取體重合格為肥胖小鼠(DIO小鼠)。將DIO小鼠隨機(jī)分成模型組(DIO組)，5 mg/kg ZH劑量組(ZHⅠ組)，1

3、5 mg/kg ZH劑量組(ZHⅡ組)，10 mg/kg利莫那班組(RIM組)，正常小鼠為對(duì)照組(Control)。通過單次給藥以及長(zhǎng)期給藥(3周)，測(cè)定攝食次數(shù)及攝食量來判斷食欲抑制作用；通過檢測(cè)體重、體內(nèi)脂肪含量、總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血糖(BG)的含量及脂肪細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化來判斷減肥效應(yīng)；測(cè)定蔗糖水消耗實(shí)驗(yàn)(Sucrosewater consumption te

4、st，SWT)中糖水的消耗量以及懸尾實(shí)驗(yàn)(Tail suspension test，TST)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(Forced swim test，F(xiàn)ST)中小鼠的靜止時(shí)間等行為學(xué)指標(biāo)來研究改構(gòu)物對(duì)小鼠中樞的抑制作用。觀察給予改構(gòu)物ZH的正常小鼠在曠場(chǎng)試驗(yàn)(Open-field test，OFT)及熱傷害感受試驗(yàn)(Thermal nociceptive test，TNT)中的行為學(xué)變化。
　　[結(jié)果]：80只雄性ICR小鼠經(jīng)過8周的高脂

5、高糖飲食，體重均不同程度的增加。造模結(jié)束后45只小鼠體重超出正常小鼠20％，DIO小鼠成功率為56.2％。DIO小鼠體重顯著增加，體內(nèi)脂肪含量顯著上升，血清TG顯著升高。另外，DIO小鼠體內(nèi)脂肪細(xì)胞體積顯著增大。
　　放射性受體配體結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果顯示，一系列的利莫那班改構(gòu)物對(duì)CB1受體的IC50在13～228 nM。持續(xù)給藥3周，ZHⅡ組小鼠的體重顯著降低。ZHⅠ組和ZHⅡ組的小鼠攝食的頻率和攝食時(shí)間被抑制。ZH能有效減小DIO小鼠

6、體內(nèi)脂肪細(xì)胞的體積，降低DIO小鼠血清TC及LDL-C的水平，升高HDL-C，一定程度上恢復(fù)了DIO小鼠血脂水平。
　　在SWT試驗(yàn)中，DIO小鼠總飲水量不變的情況下，ZHⅠ組小鼠的蔗糖水消耗量沒有變化。隨著給藥時(shí)間的增加，ZHⅡ組小鼠蔗糖水的消耗量顯著降低。在TST試驗(yàn)中，ZHⅠ組和ZHⅡ組小鼠的靜止時(shí)間都上升，ZHⅡ組具有顯著性左異，而在FST試驗(yàn)中，兩個(gè)劑量的ZH對(duì)小鼠的靜止時(shí)間沒有顯著影響。
　　[結(jié)論]：研究結(jié)果表