淋巴瘤相關巨噬細胞（CD-,68-陽性細胞）在彌漫大B細胞性淋巴瘤及濾泡性淋巴瘤間質中的表達及其臨床意義的研究.pdf

1、1.研究背景與目的 非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)是國內外常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率有逐年升高的趨勢。彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse Large B-cell Lymlphoma，DLBCL)是WHO惡性淋巴瘤分類中最常見的亞型，約占所有NHL的30-35％，國內報道近50％。DLBCL的臨床特征呈多樣性，在過去30年中以蒽環(huán)類藥物為主的聯合化療是標準的治療，但只有不超過50％的患者

2、長期生存。近10年來，由于新的藥物和新的治療方法的相繼應用，使DLBCL的治愈率得到提高。如何在治療前篩選出高?；颊呓o予積極的個體化治療，達到進一步提高療效和生存的目的，是淋巴瘤臨床上備受關注的問題。 濾泡性淋巴瘤是最常見的惰性NHL。FL的一線化療方案有很多。目前還未有標準的治療方案。在過去40年的常規(guī)治療下，患者平均存活期為8-10年。FL亦是一種異質性的疾病，大部分患者進展緩慢，即使不治療生存期可達10余年。然而有部分患者

3、臨床過程較為侵襲需要早期的臨床干預。最近多項研究中表明在FL的一線化療中加上CD20單克隆抗體(Rituximab)不僅提高了有效率，延長了PFS，并且延長了患者的OS。自2000年來FL的整體臨床治療水平較前有了較大的提高，這些進步主要歸功于Rituximab的出現、放射免疫治療(Radioimmunotherapy，RIT)，以及造血干細胞支持下超大劑量化療的應用。因此區(qū)分高?；颊?，特別是年輕患者，早期引入更積極的治療手段，可能進一

4、步提高療效，改善FL的預后。 目前，臨床上應用最廣泛的DLBCL以及FL的預后指標分別是淋巴瘤國際預后指標(International Prognostic Index，IPI)和濾泡淋巴瘤國際預后指標(Follicular Lymphoma International Prognostic Index，FIAPI)。IPI及FLIPI都具有相當的準確性和簡便性，成為臨床上應用十分廣泛的預后指標。盡管IPI及FLIPI可以在大體

5、上預測治療效果和預后，但臨床上經常遇到的是相同IPI或FLIPI的患者預后情況不盡相同。這反映了DLBCL及FL仍是一組異質性的疾病，在相同的組織分類中存在遺傳學和生物學特征不同的亞型，從而導致了不同的臨床表現、惡性程度、治療反應和預后。因此，有必要尋找新的分子指標以期更準確地預測DLBCL及FL患者的預后。 文獻報道的DLBCL及FL的分子預后指標很多，但除公認的BCL-2與DLBCL和FL不良預后相關外，其他指標的臨床應用價

6、值仍未得到普遍認可。應用基因芯片技術可把DLBCL患者分為兩個預后明顯不同的亞組，即GCB亞組和non-GCB亞組，但由于技術要求高，費用昂貴，尚難以在臨床推廣應用。 CD68是巨噬細胞的表面抗原標記。腫瘤相關巨噬細胞(Tumor associated macrophage，TAM)是構成腫瘤基質細胞最主要的成分。它既可以像正常的巨噬細胞一樣，分泌免疫調節(jié)因子和酶來發(fā)揮抗腫瘤作用；同時也可以被腫瘤微環(huán)境所誘導，分泌促有絲分裂因子

7、和ECM調節(jié)因子來促進腫瘤生長及轉移并抑制對腫瘤的免疫反應。實驗表明，在肺癌、前列腺癌、乳腺癌等腫瘤中，TAM的表達與患者的預后呈負相關；而在胃癌和部分結直腸癌研究中得了相反的結論。 2.研究方法 收集1999年1月～2004年12月間中山大學腫瘤防治中心確診和初治的DLBCL129例及2002年2月～2006年11月間收治的48例初治FL。采用免疫組織化學方法(二步法)檢測患者腫瘤組織LAM的表達情況。評估LAM的表達

8、強度，并分為低表達和高表達兩組，分析其與患者的臨床特征，如年齡，體能狀態(tài)，Ann Arbor分期、血清LDH水平、結外侵犯部位數，B癥狀，是否有骨髓侵犯和巨大腫塊等的關系，以及LAM不同表達水平對近期療效和遠期生存的影響。用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進行數據統(tǒng)計。由于本研究入組的DLBCL病例與王步飛2007年的研究(nm23-H1在彌漫大B細胞淋巴瘤中的表達及其臨床意義的研究)所入組的患者相重疊，因此將這些患者nm23-H1的表達一

9、同納入進行數據分析。 3.結果 3.1彌漫大B細胞淋巴瘤 3.1.1臨床資料129例DLBCL患者中，中位年齡53歲(16-84歲)，男性83例(64.3％)，＞60歲者42例(32.6％)。按Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期89例(69.0％)；有B癥狀者29例(26.4％)；PS(ECOG)0～1分者120例(93.0％)；LDH升高者54例(41.9％)；有結外病灶＞1處者14例(11.0％)；有巨大腫塊者5

10、1例(43.6％)；有骨髓侵犯者2例(1.8％)；IPI低危(0～1分)83例(64.3％)，低中危(2分)30例(23.3％)，中高危(3分)15例(11.6％)，高危(4分)1例(0.8％)。2例單純行手術治療，1例單純放射治療，其余126例均接受了聯合化療，化療方案以CHOP為主，均可評價療效?？偟目陀^有效率(CR+PR)為89.1％(115／129)，CR率為59.7％(77／129)，SD和PD均為5.45％(7／129)。

11、 3.1.2實驗結果CD68(用于標志LAM)在DLBCL，及FL中的陽性表達主要位于細胞漿。 129例DLBCL患者LAM低表達者70例(54.3％)，高表達59例(45.7％)。LAM表達除與患者年齡相關，年齡＞60歲者高表達患者較多，與PS狀態(tài)、血清LDH水平、分期等臨床特征無關，與IPI評分也無相關性。LAM低表達組化療療效優(yōu)于高表達組(CR+PR 90.0％比88.1％，P=0.734：CR 67.1％比50.8

12、％，P=0.060)。但差異無統(tǒng)計學意義。全組129例患者中位生存期(MST)64個月(95％置信區(qū)間54.6-73.4個月)，LAM低表達和高表達組MST分別為74個月和50個月(P=0.002)。nm23-H1低表達和高表達組MST分別為74個月和51個月(P=0.003)。 IPIO～1分的患者，LAM低表達組MST尚未達到高于高表達組57個月(P=0.001)；IPI2～5分的患者，LAM低表達組MST47個月也優(yōu)于高表

13、達組17個月(P=0.338)。 接受CHOP治療的111例患者CD68表達與療效和生存的統(tǒng)計分析情況與全組患者基本相同。 單因素分析顯示年齡、血清LDH水平、Ann Arbor分期、IPI評分和CD68表達水平與預后相關(P＜0.05)。多因素Cox回歸分析結果顯示： IPI評分、nm23-H1及LAM表達水平都與DLBCL的預后密切相關(P<0.05)，提示LAM與nm23-H1是DLBCL的獨立預后指標。

14、3.2濾泡細胞性淋巴瘤 3.2.1臨床資料48例FL患者中，FL患者中位年齡50歲(28-80歲)，男性32例(66.7％)，＞60歲者13例(27.1％)。按Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期15例(31.3％)；有B癥狀者12例(25.0％)；LDH升高者32例(66.7％)；病變區(qū)域＞4處者17例(35.4％)；有巨大腫塊者11例(22.9％)；有骨髓侵犯者6例(12.5％)：FLIPI低危(0～1分)18例(37.5％)，中

15、危(2分)13例(27.1％)，高危(3～5分)17例(35.4％)。41例均接受了聯合化療，可評價療效者45例?？偟目陀^有效率(CR+PR)為93.3％(42／45)，CR率為62.2％(28／45)，SD+PD為6.7％(3／45)。 3.2.2實驗結果47例FL患者LAM低表達者38例(79.2％)，高表達10例(20.8％)。LAM表達與患者年齡、PS狀態(tài)、血清LDH水平、分期等臨床特征無關，與FLIPI評分也無相關性。

16、LAM低表達組化療療效和高表達組相近(CR+PR 91.7％比100.0％，P=1.000：CR 63.2％比55.6％，P=1.000)。 全組48例患者中位生存期(MST)未達到，LAM低表達組MST優(yōu)于高表達組(P=0.002)。 單因素分析顯示PS狀態(tài)、B癥狀、骨髓侵犯、HB水平、FLIPI評分和LAM表達水平與預后相關(P＜0.05)。多因素Cox回歸分析結果顯示各項指標都與DLBCL，的預后無相關性(P＞0.

17、05) 4.結論 4.1 LAM在DLBCL，和FL中表達上調，以DLBCL為甚，可能與腫瘤的惡性程度有關。 4.2 LAM表達與DLBCL，患者近期療效相關，高表達者初始化療療效較差，有效率和CR率較低。 4.3 LAM表達與DLBCL，患者遠期療效相關，高表達者中位生存期較短，是預后不良的指標。 4.4 LAM和nm23-H1均為高表達組者中位生存期(34個月)較短，提示LAM結合nm23-H