原子類型電拓撲狀態(tài)指數及其在QSAR中的應用研究.pdf

1、定量構效關系(Quantitative Stucture-Activity Relationships，QSAR)作為現代化學基礎理論與應用的重要研究方法，已經在藥物設計、環(huán)境污染預測評估等眾多領域得到了廣泛的應用。合理的分子結構表征是決定定量構效關系研究成敗的關鍵環(huán)節(jié)。在定量構效關系研究中，電拓撲狀態(tài)指數是一類重要的2-D分子結構描述子，它能夠同時表征化合物分子的拓撲結構及電性特征。在對電拓撲狀態(tài)指數研究的基礎上，本文采用了一種基于原

2、子類型的電拓撲狀態(tài)指數(electrotopological state indices for atom type，ETSIAT)的結構表征方法，并將其運用到多個體系的毒性及活性定量構效關系研究中，取得了滿意的研究結果。
　　 在對生物毒性的研究中，采用ETSIAT為結構描述子，對梨形四膜蟲、番茄、紅蜘蛛、發(fā)光細菌、呆鰷魚以及鼠的脂肪醇毒性進行了定量構效關系研究。在偏最小二乘法建立QSAR模型的基礎上，采用內部和外部兩種驗證方

3、法對模型進行驗證。研究結果表明：ETSIAT可很好地表征脂肪醇與多種生物毒性相關的結構信息，所建模型具有良好的穩(wěn)鍵性和外部預測能力。偏最小二乘模型分析結果顯示：疏水性是影響脂肪醇毒性大小的主要因素，其毒性隨C鏈長度的增加而增強，且相同碳原子數的直鏈脂肪醇毒性明顯高于支鏈脂肪醇；由于空間位阻效應，長鏈脂肪醇與短鏈脂肪醇可能存在不同的毒性作用機理。
　　 在對生物活性的研究中，采用ETSIAT分別對26個噻吩酮類化合物抗金黃色葡萄球

4、菌活性、25個非甾體類化合物對雌激素受體親合性和17個吲哚喹唑啉衍生物的抗癌活性進行了定量構效關系研究，均取得了較好的結果。在對噻吩酮類化合物抗金黃色葡萄球菌活性的研究中，經逐步回歸變量篩選，得到包含8個ETSIAT變量的最優(yōu)偏最小二乘模型，其R2，Q2(LOO)和Q2ext分別為0.942，0.701和0.941，與抗菌活性相關ETSIAT描述子對應結構碎片分別為：-Cl、-F、-OH和苯環(huán)，模型分析結果顯示這4個結構碎片均與抗菌活性

5、呈明顯的正相關關系。此外，研究亦顯示取代基苯環(huán)上的吸電子取代基團可顯著提高化合物的抗菌活性。在對非甾體類化合物對雌激素受體親合性的研究中，經逐步回歸變量篩選，得到包含3個ETSIAT變量的最優(yōu)偏最小二乘模型，其R2，Q2(LOO)和Q2ext分別為0.722，0.662和0.53。模型分析結果顯示其受體親合性主要與取代基中的2個結構碎片有關即，-OH和-CH3，其中-OH與雌激素受體親和力呈明顯的正相關關系，-CH3雌激素受體親和力呈明

6、顯的負相關關系，且取代基中羥基的數目與活性亦呈正相關關系。此外，影響化合物抗癌活性的可能還存在空間位阻效應。在對17個吲哚喹唑啉衍生物的抗癌活性的定量構效關系研究中，得到了包含4個ETSIAT變量的最優(yōu)偏最小二乘模型，其R2、Q2(LOO)和Q2ext分別為0.806，0.736和0.846。模型分析結果顯示：與抗癌活性相關的4個ETSIAT描述子對應結構碎片分別為：≥N=，-N-，=O，＞N-。其中-N-結構碎片與抗癌活性呈負相關關系