膠質(zhì)細(xì)胞在保護(hù)多巴胺神經(jīng)元的抗炎和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)機(jī)制中的作用.pdf

1、帕金森病(Parkinson′sDisease，PD)是第二常見(jiàn)：的慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病。它的主要病理特征是中腦黑質(zhì)致密帶多巴胺(Dopamine，DA)能神經(jīng)元漸進(jìn)性變性脫失。PD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，也缺乏有效防止DA神經(jīng)元進(jìn)行性變性死亡的臨床治療手段。大量研究表明環(huán)境因素如病毒感染，腦外傷和農(nóng)藥接觸等與PD的發(fā)生有關(guān)。而膠質(zhì)細(xì)胞尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的腦內(nèi)炎癥則可能是這些環(huán)境因素導(dǎo)致DA神經(jīng)元變性的共同機(jī)制。因此，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞

2、過(guò)度活化減少炎癥反應(yīng)對(duì)神經(jīng)元的毒性是治療PD的策略之一。 一、小膠質(zhì)細(xì)胞在除草劑百草枯(Paraquat，PQ)誘導(dǎo)的DA神經(jīng)元變性中的作用 (NADPHoxidase)釋放細(xì)胞外超氧化物進(jìn)而促進(jìn)其神經(jīng)毒性作用。MPTP則無(wú)此作用。PQ是MPTP活性代謝產(chǎn)物MPP+的結(jié)構(gòu)類似物，與Mpp+一樣通過(guò)DAtransporter(DAT)被DA神經(jīng)元選擇性地?cái)z入。PQ可與NOS等細(xì)胞內(nèi)多種黃遞酶(diaphorases)進(jìn)行氧化

3、-還原循環(huán)(redoxcycling)，產(chǎn)生大量的超氧化物而造成細(xì)胞損傷。有研究表明與神經(jīng)元相比，星形膠質(zhì)細(xì)胞由于能產(chǎn)生大量的谷胱甘肽而具有較強(qiáng)的對(duì)抗PQ造成的氧化應(yīng)激損傷的能力，并能夠提供谷胱甘肽而保護(hù)神經(jīng)元。但小膠質(zhì)細(xì)胞在PQ造成的DA神經(jīng)損傷中的作用尚無(wú)報(bào)道。 二、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在丙戊酸的神經(jīng)保護(hù)中的作用丙戊酸(ValproicAcid，VPA)，是一種臨床上常用的抗癲癇(Epilepsy)和治療躁狂抑郁綜合癥(

4、BipolarMoodDisorder，BD)的藥物。近年來(lái)很多報(bào)道指出VPA在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型中具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用。關(guān)于VPA神經(jīng)保護(hù)機(jī)制的研究主要集中在VPA對(duì)神經(jīng)元的直接作用上，膠質(zhì)細(xì)胞在此可能起到的作用并未得到關(guān)注。 三、組蛋白去乙酰化酶(HistoneDeacetylase，HDAC)抑制物的DA神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用 最近的研究發(fā)現(xiàn)VPA作為一種短鏈脂肪酸，能夠抑制HDAC的活性，增加組蛋白的乙?；潭?。乙

5、酰化是組蛋白翻譯后修飾(Post-translationalModification)的一種，是調(diào)節(jié)染色質(zhì)重塑(ChromatinRemodeling)和基因表達(dá)的重要機(jī)制之一。大多數(shù)情況下，組蛋白尤其是H3和H4的乙?；軐?dǎo)致更‘開(kāi)放’的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，使轉(zhuǎn)錄因子等蛋白質(zhì)可能接近和結(jié)合DNA而促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程；相反，組蛋白的去乙?；P(guān)閉’染色質(zhì)，抑制基因表達(dá)。組蛋白乙酰化是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，受到兩種作用相反的酶的調(diào)節(jié)。組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(