苯脲類組胺H-,3-受體拮抗劑的設(shè)計、合成和拮抗活性研究.pdf

1、組胺H3受體是組胺受體的一種新亞型。它主要調(diào)節(jié)組胺和多種神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放。鑒于組胺H3受體在病理學和生理學上的重要地位，組胺H3受體拮抗劑有望在嗜睡發(fā)作、肥胖、運動功能失調(diào)、心功能下降以及消化不良等疾病方面起到重要治療作用。 本文在總結(jié)前人對組胺H3受體拮抗劑研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合近兩年來文獻報道的配體與受體的三位點結(jié)合模型，設(shè)計合成了一類帶側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的苯脲類H3受體拮抗劑，引入側(cè)鏈結(jié)構(gòu)片段的目的是為了加強配體分子與受體蛋白第七跨

2、膜區(qū)的結(jié)合，希望配體分子與受體蛋白的第三、第五、第六和第七跨膜區(qū)形成四位點結(jié)合模式。 根據(jù)已知的構(gòu)效關(guān)系，本文設(shè)計合成了兩個系列的苯脲類H3受體拮抗劑。在第一系列的13個拮抗劑結(jié)構(gòu)中：①引入苯脲基團作為分子一個末端的氫鍵結(jié)合位點：②側(cè)鏈中引入酰胺鍵對分子構(gòu)象進行限制；③分子另一末端引入哌啶和吡咯烷作為另一個氫鍵結(jié)合位點。在報道的H3受體拮抗劑當中，分子末端都含有一個堿性基團作為氫鍵結(jié)合位點，并未報道其它氫鍵結(jié)合基團是否可行。本文