安眠方治療失眠癥的臨床與實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、睡眠約占正常人生命三分之一的時(shí)間，是維持人體正常生命活動(dòng)的一個(gè)重要的生理過(guò)程。健康的睡眠不但可以幫助人們消除疲勞，恢復(fù)體力和精力，提高學(xué)習(xí)、工作的效率，而且還能增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，有益于抵抗疾病的發(fā)生和幫助疾病的恢復(fù)。 近年來(lái)，隨著社會(huì)的發(fā)展，生活節(jié)奏的加快，工作學(xué)習(xí)的緊張，競(jìng)爭(zhēng)意識(shí)的增強(qiáng)，失眠的發(fā)生率也不斷上升。失眠癥是指睡眠的始發(fā)和睡眠維持發(fā)生障礙，致使睡眠質(zhì)量不能滿足個(gè)體需要而明顯影響患者白天活動(dòng)(如精神萎靡不振、注意力下降

2、、反應(yīng)遲鈍等)的一種睡眠障礙綜合征。中醫(yī)學(xué)將該病屬于“不寐”“不得眠”“不得臥”等范疇?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)失眠的研究主要基于對(duì)睡眠機(jī)制的探索，從睡眠的相關(guān)神經(jīng)結(jié)構(gòu)到目前研究熱點(diǎn)--睡眠物質(zhì)，運(yùn)用尖端的儀器設(shè)備，先進(jìn)的分子生物技術(shù)，從器官、組織到細(xì)胞、分子、基因等水平進(jìn)行深入的研究。由于睡眠的機(jī)制尚未完全清楚，因此鎮(zhèn)靜催眠就成為失眠治療的權(quán)宜之計(jì)。由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)用還原分析的方法研究睡眠，對(duì)于整體的重視程度相對(duì)薄弱，因而在研究睡眠機(jī)制和治療睡眠相關(guān)疾

3、病時(shí)，忽略了人身的整體性，比如用于治療失眠的藥物，往往直接針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定的抑制作用，同時(shí)還會(huì)使患者不同程度地產(chǎn)生依賴性、戒斷癥狀和“宿醉”現(xiàn)象，對(duì)于失眠的康復(fù)不利，病人也難以接受。因此，人們積極地在中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)ふ液吞剿髦委熓甙Y的理論和方法。名中醫(yī)陳寶田教授在研讀《內(nèi)經(jīng)》的基礎(chǔ)上，綜合中醫(yī)各家對(duì)失眠的認(rèn)識(shí)，基于中醫(yī)學(xué)從功能角度、從整體角度、從變化角度把握生命基本規(guī)律的特征，提出了“平陰陽(yáng)、調(diào)五神、和營(yíng)衛(wèi)”的整體治

4、療大法，在經(jīng)方柴胡桂枝湯的基礎(chǔ)上創(chuàng)立了安眠方，臨床上治療失眠癥取得了很好的療效。 本文旨在系統(tǒng)地觀察安眠方治療失眠癥的臨床療效和通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探討安眠方治療失眠癥的藥效學(xué)作用基礎(chǔ)及其機(jī)理的推測(cè)，為安眠方的開發(fā)提供可靠的理論和臨床依據(jù)。 目的： 學(xué)習(xí)名中醫(yī)的寶貴經(jīng)驗(yàn)，挖掘中醫(yī)藥治療失眠癥的潛力。通過(guò)臨床觀察探討安眠方治療失眠癥的臨床效果并對(duì)“平陰陽(yáng)、調(diào)五神、和營(yíng)衛(wèi)”整體治療大法進(jìn)行檢驗(yàn)；通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探討安眠方治療失眠

5、癥的藥效學(xué)基礎(chǔ)及其治療失眠癥的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)機(jī)制，為安眠方的開發(fā)提供可靠的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 方法： 1、臨床療效觀察：符合納入標(biāo)準(zhǔn)的失眠患者80例，按照就診的時(shí)間隨機(jī)分為安眠方治療組和艾司唑侖對(duì)照組。采用國(guó)際通用的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)、中醫(yī)證候量表和陽(yáng)性對(duì)照藥物艾司唑侖進(jìn)行療效比較，進(jìn)行治療前后的自身對(duì)照和治療后組間比較，觀察安眠方對(duì)失眠患者的夜間睡眠質(zhì)量和白天機(jī)能狀態(tài)的改善情況，從而對(duì)安眠方治

6、療失眠癥療效做出科學(xué)、客觀的評(píng)價(jià)。 2、實(shí)驗(yàn)研究： 1)藥效學(xué)基礎(chǔ)：用藥理生理實(shí)驗(yàn)多用儀觀察安眠方對(duì)昆明小鼠自主活動(dòng)的影響，48只小鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、艾司唑侖對(duì)照組和安眠方組，每組16只，分別給予蒸餾水、艾司唑侖水溶液、安眠方水煎液灌胃，觀察安眠方對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響。24只昆明小鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、艾司唑侖對(duì)照組和安眠方組，每組8只。正常對(duì)照組給予蒸餾水，安眠方組給予安眠方煎液，艾司唑侖組給予艾司唑侖水溶液，灌胃

7、體積及劑量同上，連續(xù)7天。于末次給藥60min后，小鼠腹腔注射戊巴比妥鈉30mg/kg，觀察安眠方對(duì)小鼠的睡眠潛伏期及睡眠持續(xù)時(shí)間的影響。60只小鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、艾司唑侖對(duì)照組和安眠方組，每組20只，腹腔注射戊巴比妥鈉后，分別給予蒸餾水、艾司唑侖水溶液、安眠方水煎液灌胃，觀察安眠方對(duì)戊巴比妥鈉閾下劑量小鼠睡眠率的影響。 2)藥理學(xué)機(jī)制：Wistar大鼠隨機(jī)分為正常組、模型組、安眠方組和艾司唑侖對(duì)照組四組。用腹腔注射對(duì)氯苯丙

8、氨酸(PCPA)的方法復(fù)制大鼠失眠模型，用熒光分光光度法、放射免疫、免疫組化、半定量RT-PCR等方法觀察安眠方對(duì)大鼠腦組織五羥色胺(5-HT)、五羥吲哚乙酸(5-HIAA)、去甲腎上腺素(NE)、γ-氨基丁酸(GABA)、白介素-1β(IL-1β)、食欲素(Orexin)和神經(jīng)肽Y(NPY)的影響。 結(jié)果： 1、臨床觀察：兩組在性別、年齡段、病程段等方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)

9、調(diào)查，安眠方組和艾司唑侖組各自治療前后比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，安眠方和艾司唑侖均能改善患者的睡眠時(shí)間、入睡時(shí)間、睡眠效率、睡眠紊亂及總分。治療后，安眠方組與艾司唑侖組睡眠時(shí)間和睡眠效率項(xiàng)目比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，安眠方在改善患者睡眠時(shí)間和睡眠效率方面優(yōu)于艾司唑侖；而入睡時(shí)間、睡眠紊亂、日間功能和總分等項(xiàng)目比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，兩者療效相當(dāng)。安眠方組和艾司唑侖組改善中醫(yī)癥狀各自治療前后比較均有統(tǒng)計(jì)

10、學(xué)意義(P均<0.01)，安眠方和艾司唑侖均能改善中醫(yī)各癥狀。治療后，煩躁郁悶癥狀比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031)，安眠方改善煩躁郁悶療效優(yōu)于艾司唑侖。入睡困難、驚悸易醒、晨起困倦、精神萎靡比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，兩者療效相當(dāng)。兩組臨床療效比較無(wú)顯著意義，(P=0.107)，安眠方療效與艾司唑侖相當(dāng)。兩組中醫(yī)癥狀療效比較有顯著意義(P=0.008)，安眠方在改善中醫(yī)癥狀療效優(yōu)于艾司唑侖。安眠方對(duì)失眠癥各型的療效比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)

11、意義(P=0.775)，安眠方對(duì)各證型的療效相當(dāng)。艾司唑侖對(duì)失眠癥各型的療效比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.830)，艾司唑侖對(duì)各證型的療效相當(dāng)。治療后，安眠方組患者各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)無(wú)異常，艾司唑侖組患者有2例肝功能異常，安眠方的臨床安全性較高。 2、實(shí)驗(yàn)研究：安眠方和艾司唑侖均能減少小鼠的自主活動(dòng)次數(shù)，艾司唑侖效果優(yōu)于安眠方。安眠方和艾司唑侖均能減少小鼠的睡眠潛伏期，兩者效果相當(dāng)。安眠方和艾司唑侖均能增加小鼠的睡眠持續(xù)時(shí)間，艾司唑侖

12、優(yōu)于安眠方(P=0.000)。安眠方和艾司唑侖均能提高小鼠的入睡率，兩者效果相當(dāng)。安眠方和艾司唑侖均能增加大鼠腦內(nèi)5-HT的含量，安眠方效果優(yōu)于艾司唑侖(P=0.000)。安眠方組能增加大鼠腦內(nèi)的5-HIAA，與艾司唑侖組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。安眠方組和艾司唑侖組均能增加大鼠腦內(nèi)的GABA含量，安眠方組與艾司唑侖組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，安眠方效果優(yōu)于艾司唑侖。安眠方組能減少大鼠腦內(nèi)NE的含量，與艾司唑侖組比較

13、有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，效果優(yōu)于艾司唑侖。安眠方組能增加大鼠腦內(nèi)IL-1β的含量，與艾司唑侖組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，效果優(yōu)于艾司唑侖。安眠方能抑制orexin在大鼠下丘腦的表達(dá)，與艾司唑侖組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。安眠方能增加NPYmRNA在下丘腦區(qū)域的表達(dá)，與艾司唑侖組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，效果優(yōu)于艾司唑侖。 結(jié)論： 1、臨床研究：安眠方不僅能提高患者晚間的睡眠質(zhì)量，而且

14、能夠改善患者白晝的機(jī)能狀態(tài)，從而提高患者白晝的學(xué)習(xí)、工作效率。安眠方能夠調(diào)整患者的陰陽(yáng)失衡狀況，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，使五臟功能協(xié)調(diào)，氣血調(diào)和，五神各有所藏，從根本上治療失眠癥。“平陰陽(yáng)、調(diào)五神、和營(yíng)衛(wèi)”治療大法對(duì)失眠癥行之有效。 2、實(shí)驗(yàn)研究：安眠方能夠使小白鼠自主活動(dòng)次數(shù)減少，協(xié)同戊巴比妥鈉增加小鼠的入睡率，減少睡眠潛伏期，增加睡眠持續(xù)時(shí)間。說(shuō)明安眠方具有肯定的鎮(zhèn)靜促眠作用。 安眠方可使PCPA化失眠大鼠腦內(nèi)降低的5-HT，5-

15、HIAA含量明顯升高，達(dá)到正常水平，并可降低失眠大鼠腦內(nèi)NE含量，提示該方改善失眠大鼠睡眠的作用是增加其腦內(nèi)5-HT合成與代謝、降低NE含量，恢復(fù)5-HT通路與NE通路之間的相互平衡和制約，進(jìn)而恢復(fù)正常的睡眠-覺醒節(jié)律，糾正失眠。 安眠方可增加PCPA化失眠大鼠腦中IL-1β的含量，使之達(dá)到或超過(guò)正常水平，說(shuō)明安眠方調(diào)節(jié)睡眠的機(jī)制與調(diào)節(jié)免疫功能、增加具有促眠作用的因子有關(guān)。 安眠方能增加PCPA化失眠大鼠腦中抑制性氨基酸