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文檔簡(jiǎn)介
1、一、研究背景
經(jīng)典的巴甫洛夫恐懼記憶條件反射模型(Pavlovianfearconditioning)的建立是通過(guò)一個(gè)無(wú)害的刺激,即條件性刺激(conditionedstimulus,CS),如聲音,光線(xiàn),環(huán)境等和一個(gè)先天的厭惡性非條件刺激(unconditionedstimulus,US)如足底電擊建立條件反射來(lái)實(shí)現(xiàn)的。條件反射建立穩(wěn)定之后,如果給予動(dòng)物反復(fù)的CS刺激,又會(huì)使得動(dòng)物覺(jué)得偶聯(lián)的CS無(wú)害,導(dǎo)致恐懼記憶漸進(jìn)性減弱,
2、從而造成記憶的消退(extinction)。但消退不是永久性的,消退的記憶會(huì)被一些自發(fā)因素再次喚起,這提示消退可能并不是直接對(duì)原有記憶的修改,而是通過(guò)形成一個(gè)新的記憶來(lái)抑制原有的記憶的激活。這種對(duì)原有記憶的抑制是和消退訓(xùn)練時(shí)的時(shí)空環(huán)境以及動(dòng)物的感覺(jué)緊密相關(guān)的,人類(lèi)和嚙齒類(lèi)動(dòng)物相似,都會(huì)在三種普遍的情況下發(fā)生消退后的記憶的再度出現(xiàn)。這三種情況是:(1)更新(renewal),當(dāng)CS在消退環(huán)境外的環(huán)境出現(xiàn)時(shí)會(huì)發(fā)生;(2)復(fù)原(reinsta
3、tement),當(dāng)原始的US再次出現(xiàn)時(shí)發(fā)生;(3)自發(fā)恢復(fù)(spontaneousrecovery),當(dāng)消退后經(jīng)歷一定時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)。當(dāng)前在臨床治療上,基于消退訓(xùn)練的暴露療法廣泛地應(yīng)用于許多病態(tài)記憶的治療中,例如創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合癥、恐懼癥等等。這些治療方法在某些方面是有效的,但是并不適用與任何人,部分患者會(huì)由于更新、復(fù)原或自發(fā)恢復(fù)而導(dǎo)致病情的復(fù)發(fā)。
以往的研究表明,記憶的再鞏固后會(huì)有一個(gè)記憶變的不穩(wěn)定的時(shí)間窗。近來(lái)的研究表明,將記
4、憶提取(retrieval)出來(lái),并在提取后的時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行記憶的消退訓(xùn)練有擦除記憶的作用,從而抑制了原有記憶的喚起。也就是說(shuō),用之前和足底電擊偶聯(lián)在一起的CS將記憶提取出來(lái)(即retrieval),10min或1小時(shí)之后進(jìn)行消退訓(xùn)練,可以有效地擦除恐懼記憶的更新、復(fù)原和自發(fā)恢復(fù)(6小時(shí)以后則會(huì)失效)。這種記憶提取-消退模型是可以消除原有記憶復(fù)發(fā)的一個(gè)有效模型,而且已經(jīng)證明這種模型不僅在恐懼記憶中存在,在成癮記憶中也存在,并且擦除效果在嚙
5、齒類(lèi)和人類(lèi)身上都有效。然而這種記憶擦除模型具有一定的局限性:有研究報(bào)道在記憶鞏固完成一個(gè)月之后再用Retrieval+Extinction模型就無(wú)法擦除記憶;并且這種擦除模型限定條件較多,如果更改模型中的一些條件,則記憶擦除就有可能會(huì)失敗。因此,找到記憶擦除的機(jī)制,并針對(duì)介導(dǎo)記憶擦除的關(guān)鍵性位點(diǎn)進(jìn)行干預(yù),將為我們對(duì)相關(guān)基本疾病的治療(如創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合癥等)的應(yīng)用大有裨益。
突觸在動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中會(huì)發(fā)生一系列的形態(tài)學(xué)和功能上
6、的變化,這些變化是依賴(lài)與蛋白合成與蛋白降解的共同作用的。目前針對(duì)蛋白合成與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系研究的較為透徹,但對(duì)蛋白降解在學(xué)習(xí)記憶作用卻研究很少。真核細(xì)胞的蛋白降解是一個(gè)動(dòng)態(tài)且復(fù)雜的過(guò)程,泛素蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasomesystem,UPS)在這個(gè)過(guò)程中扮演著重要的角色。有研究表明,在伏核核部(nucleusaccumbens,NAc)注射蛋白酶體抑制劑可以破壞可卡因獎(jiǎng)勵(lì)記憶的消退,但明確的關(guān)于蛋白降解是否參與線(xiàn)索
7、性條件性恐懼記憶中的聲音誘導(dǎo)的條件性恐懼記憶模型(Auditoryfearconditioning,AFC)的消退還沒(méi)有報(bào)道。此外,最新的研究表明,在環(huán)境誘導(dǎo)的條件性恐懼記憶模型中,海馬CA1腦區(qū)中的多泛素化水平會(huì)在記憶提取之后升高。聯(lián)系之前的研究,我們可以提出假設(shè),是否記憶提取之后蛋白降解水平的升高介導(dǎo)了記憶的擦除過(guò)程?在這篇文章中,我們采用聲音誘導(dǎo)的條件性恐懼記憶模型研究了記憶擦除的機(jī)制。我們發(fā)現(xiàn)在大鼠的杏仁體基底外側(cè)核(basol
8、ateralamygdala,BLA)中,蛋白酶體系統(tǒng)介導(dǎo)的蛋白降解在記憶擦除中扮演著重要角色。
二、研究目的
研究蛋白降解在記憶擦除中的作用并初步探討其機(jī)制。
三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果
1.在BLA注射蛋白酶體活性抑制劑βLac對(duì)AFC記憶消退的影響
在雙側(cè)BLA注射蛋白酶體的抑制劑βLac0.5hr后進(jìn)行消退訓(xùn)練,24小時(shí)后檢測(cè)LTM,評(píng)價(jià)其對(duì)大鼠AFC記憶消退的影響。與溶劑對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組的
9、Freezing值與對(duì)照組無(wú)明顯差異。
2.βLac抑制retrieval對(duì)AFC記憶消退自發(fā)恢復(fù)的擦除
所有的動(dòng)物在經(jīng)歷三次CS-US偶聯(lián)刺激之后分為三組:retrieval后消退組(Ret組),注射βLac后retrieval并消退組(Ret+βLac組)以及noretrieval消退組(NoRet組)。三組注射溶劑或者βLac30min后進(jìn)行retrieval或者noretrieval訓(xùn)練,1hr之后對(duì)動(dòng)物進(jìn)行
10、消退訓(xùn)練,24小時(shí)后檢測(cè)LTM,在LTM測(cè)試兩周后檢測(cè)動(dòng)物的自發(fā)恢復(fù)情況。結(jié)果顯示,三組間的LTM和extinction結(jié)果均無(wú)差異(ANOVA,p>0.1);和Ret組相比,NoRet組和Ret+βLac組自發(fā)恢復(fù)的freezing值明顯升高,并且兩組間無(wú)差異。這說(shuō)明retrieval后的蛋白降解是AFC記憶消退自發(fā)恢復(fù)的擦除所必需的。
3.βLac抑制retrieval對(duì)AFC記憶消退更新的擦除
在做renewa
11、l實(shí)驗(yàn)時(shí),動(dòng)物在A環(huán)境建立條件反射之后同樣分為三組:Ret組、Ret+βLac組以及NoRet組。三組的腦內(nèi)給藥方式及retrieval或者noretrieval方式同上,區(qū)別之處在于在B環(huán)境進(jìn)行。三組retrieval或者noretrieval后在B環(huán)境做消退訓(xùn)練,24小時(shí)后在B環(huán)境檢測(cè)LTM。在LTM測(cè)試24小時(shí)后,將所有動(dòng)物放置回A環(huán)境檢測(cè)動(dòng)物的記憶renewal情況時(shí),我們發(fā)現(xiàn)和Ret組相比,NoRet組和Ret+βLac組re
12、newal的freezing值明顯升高,并且兩組間無(wú)差異。
4.βLac抑制retrieval對(duì)AFC記憶消退復(fù)原的擦除
對(duì)于reinstatement實(shí)驗(yàn),所有的實(shí)驗(yàn)都在同一環(huán)境下進(jìn)行。三組的腦內(nèi)給藥方式及retrieval或者noretrieval方式同上。所有的三組動(dòng)物在經(jīng)歷了相同水平的條件反射建立和消退訓(xùn)練之后,動(dòng)物再次暴露于相同環(huán)境下承受5次US刺激(此過(guò)程中無(wú)CS出現(xiàn))。再過(guò)24hr之后,通過(guò)4次CS刺激
13、檢測(cè)動(dòng)物的reinstatement情況時(shí)發(fā)現(xiàn)與各自的最后四次extinctionCS相比,NoRet組和Ret+βLac組的freezing水平都有所增加,而Ret組無(wú)變化。
5.Retrieval后泛素化介導(dǎo)的蛋白降解增加介導(dǎo)消退記憶的擦除
動(dòng)物分五組:NoRetrieval后一小時(shí)取材組(NoRet組);NoRetrieval后1小時(shí)進(jìn)行消退訓(xùn)練,訓(xùn)練后立即取材組(NoRet+Ext組);Retrieval后一
14、小時(shí)取材組(Ret1hr組);Retrieval后1小時(shí)進(jìn)行消退訓(xùn)練,訓(xùn)練后立即取材組(Ret+Ext組);Retrieval后2小時(shí)取材組(Ret2hr組)。取材部位為BLA。GST-S5a多泛素化分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,NoRet組與Ret2hr組的多泛素化水平都高;NoRet組與NoRet+Ext組相比多泛素化水平?jīng)]有明顯變化;Ret+Ext組多泛素化水平與NoRet+Ext組有明顯升高。
四、實(shí)驗(yàn)結(jié)論
我們首次發(fā)現(xiàn)
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