瘦素和血管內皮生長因子在卵巢子宮內膜異位癥發(fā)病機制中的研究.pdf

1、子宮內膜異位癥(Endometriosis，簡稱內異癥)是一種婦科常見病，發(fā)病率近年來有明顯增高趨勢，估計有20％的生育年齡婦女患有此病。內異癥雖為良性病變，但具有類似惡性腫瘤遠處轉移和種植生長能力，臨床治療效果不理想。異位內膜常見的種植部位是盆腔臟器和腹膜，其中以侵犯卵巢者最常見。發(fā)病機制目前尚未明確，大多數(shù)學者還是支持Sampson學說，即子宮內膜種植學說。逆流內膜細胞的粘附、侵襲生長的關鍵是逆流內膜局部和周圍組織的血管生成增加。因

2、此有些學者認為新生血管形成已成為內異癥的一個新的病因學說。 在子宮內膜異位癥有關新生血管形成的病因學研究中，目前國內外陸續(xù)報道的血管生成因子有血管內皮生長因子(Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)、白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、堿性成纖維生長因子(acidicandbasicfibroblastgrowthfactors，F(xiàn)GF-β)、血小板衍化內皮細胞生長因子(p

3、latelet-derivedendothelialcellgrowthfactor，PDECGF)、轉化生長因子-α、β(transforminggrowthfactors-αand-β，TGFαβ)，腫瘤壞死因子-α(Tumournecrosisfactorα，TNF-α)等。VEGF在內異癥中的研究報道較多，其促血管生成作用被認為是內異癥發(fā)生發(fā)展的一個重要環(huán)節(jié)。近年來有學者提出瘦素的促血管生成功能也可能在內異癥的發(fā)病機制中發(fā)揮作用

4、。 學者Meng-Hsing等研究表明瘦素在子宮內膜異位癥異位內膜中瘦素mRNA和瘦素蛋白高于對照組，4例在位內膜中未檢測到瘦素mRNA和瘦素蛋白，認為瘦素在異位內膜、在位內膜分布的差異可能與盆腔內異癥病灶的發(fā)展有關。但瘦素在卵巢內異癥異位內膜中的定位表達，在位子宮內膜較多樣本量的研究及異位內膜中的表達與疾病分期的相關性報道較少。多數(shù)報道認為異位內膜組織中VEGF的過度表達可能參與異位內膜的血管生成過程，與卵巢內異癥的發(fā)生發(fā)展密

5、切相關，在位內膜中VEGF的表達升高可能是發(fā)生內異癥的決定因素之一，但在位內膜中VEGF的表達是否有周期性改變存在一定分歧。有學者研究認為瘦素的促血管生成作用可能通過促進內皮細胞分泌VEGF而實現(xiàn)。而有關卵巢內異癥中瘦素，VEGF兩者作用有無相關性的報道較少。 研究目的 收集經病理確診的卵巢子宮內膜異位癥患者的異位內膜、在位內膜及對照組的正常內膜組織，通過免疫組化方法測定瘦素、VEGF在異位內膜、在位內膜及對照組內膜的表

6、達情況，探討瘦素、VEGF在卵巢內異癥的發(fā)病機制方面所起的作用；初步推論瘦素、VEGF兩者在卵巢內異癥的血管形成方面有無相關性；并研究異位內膜中瘦素、VEGF的表達與子宮內膜異位癥分期的關系；為進一步闡明卵巢子宮內膜異位癥的發(fā)病機理及尋求有效的臨床治療提供理論依據。 材料和方法 1.標本來源 2004年12月-2005年11月期間在我院住院手術經病理確診的卵巢子宮內膜異位癥患者共36例納入實驗組。其中異位內膜組3

7、6例，取得在位子宮內膜的22例為在位內膜組。 同期在我院因漿膜下或肌壁間子宮肌瘤行全子宮切除術的子宮內膜正常的20例非內異癥患者為對照組。 實驗組與對照組患者為月經規(guī)律、近3個月未用過激素類藥物，且均排除糖尿病、高血壓、心臟病、肥胖、子宮內膜癌、子宮腺肌病及多囊卵巢綜合癥(PCOS)等疾病的生育年齡婦女。 2.實驗方法 根據術中所見，依據1985年美國生育學會(AmericanFertilitySocie

8、ty，AFS)提出的“修正子宮內膜異位癥分期法”(RevisedAmericanFertilitySociety，r-AFS)評分標準進行術中分期，同時對卵巢囊腫的直徑進行測量。 手術中取得臨床診斷為卵巢子宮內膜異位囊腫的囊壁、在位內膜組織及對照組子宮內膜組織，均以10％福爾馬林固定，石蠟包埋，切成厚4μm片，行組織學檢查。HE染色后顯微鏡下確診系卵巢子宮內膜異位囊腫，并見到完整的腺體及間質細胞者入選為實驗組。并鏡下觀察在位內膜

9、及對照組子宮內膜組織，確定系增生期或分泌期。 將入選異位內膜、在位內膜及對照內膜的石蠟標本，切成厚4μm片，均通過免疫組化(Streptavidin-Peroxidase，SP)方法測定瘦素、VEGF的表達情況。 3.統(tǒng)計學處理 數(shù)據分析采用SPSS11.0統(tǒng)計軟件包進行：(1)計量資料行t檢驗。 (2)計數(shù)資料采用秩和檢驗。 (3)瘦素和VEGF表達之間的相關性行Spearman相關性分析。P＜

10、0.05為差異有統(tǒng)計學意義。 結果 1.卵巢內異癥異位內膜組、在位內膜組及對照組三組之間，年齡與體重指數(shù)經比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。卵巢內異癥Ⅲ～Ⅳ期患者與Ⅰ～Ⅱ期患者之間年齡與體重指數(shù)經比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。 2.瘦素在卵巢內異癥異位內膜腺上皮細胞和間質細胞的胞漿中均有表達，在在位內膜及對照組內膜中主要表達于腺上皮細胞的胞漿中。腺上皮細胞中：異位內膜組、在位內膜組的表達高于對照組

11、內膜；異位內膜組表達高于在位內膜組(P＜0.05)。間質細胞中：異位內膜組高于在位內膜組、對照組內膜(P＜0.05)；在位內膜組與對照組內膜之間的表達差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。 3.VEGF在卵巢內異癥異位內膜、在位內膜及對照組內膜的表達均集中在腺上皮細胞的胞漿中。腺上皮細胞中：異位內膜組、在位內膜組的表達高于對照組內膜；異位內膜組表達高于在位內膜組(P＜0.05)。間質細胞中：異位內膜組高于對照組內膜(P＜0.05)；

12、異位內膜組與在位內膜組、在位內膜組與對照組內膜進行比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。 4.瘦素、VEGF在卵巢內異癥Ⅲ～Ⅳ期患者在位內膜及對照組內膜腺上皮細胞的增生期與分泌期均有表達。其中分泌期中陽性及強陽性表達率高于增生期，但是比較兩組分泌期與增生期的表達，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。 5.卵巢內異癥異位內膜中的瘦素與VEGF表達：在腺上皮細胞中的相關系數(shù)r1=0.856；間質細胞中的相關系數(shù)r2=0.8

13、53(P均＜0.001)。卵巢內異癥在位內膜中的瘦素與VEGF表達：在腺上皮細胞中的相關系數(shù)r3=0.853；間質細胞中的相關系數(shù)r4=0.866(P均＜0.001)。 6.瘦素、VEGF在卵巢內異癥異位內膜腺上皮細胞中的表達，Ⅲ～Ⅳ期患者高于Ⅰ～Ⅱ期患者(P＜0.05)。瘦素在異位內膜間質細胞中的表達，Ⅲ～Ⅳ期患者高于Ⅰ～Ⅱ期患者(P＜0.05)。VEGF在異位內膜間質細胞中的表達，Ⅲ～Ⅳ期患者與Ⅰ～Ⅱ期患者差異無統(tǒng)計學意義(

14、P＞0.05)。 結論 1.高表達瘦素、VEGF的子宮內膜，發(fā)生經血逆流后，容易在異位種植，從而導致卵巢子宮內膜異位癥的發(fā)生。 2.異位內膜中瘦素、VEGF的高表達，使已發(fā)生的異位種植病灶進一步生長，從而促進了卵巢子宮內膜異位癥的發(fā)展。 3.瘦素、VEGF的正相關表達，提示：在卵巢子宮內膜異位癥的發(fā)病機制中，瘦素可能通過促進VEGF分泌而發(fā)揮促血管生成作用。 4.異位內膜中瘦素、VEGF的表達隨卵