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文檔簡(jiǎn)介
1、功能性胃腸病是消化系統(tǒng)的多發(fā)病,據(jù)統(tǒng)計(jì),發(fā)病率占普通人群的20-40%,其主要原因是消化道運(yùn)動(dòng)功能異常。因此,調(diào)節(jié)和改善胃腸道動(dòng)力成為治療此類(lèi)疾病的關(guān)鍵所在。常用的促胃腸動(dòng)力藥是多巴胺受體拮抗劑和5-HT(5-hydroxytryptamine)4受體激動(dòng)劑。胃復(fù)安(metodopramide)與嗎丁林(Domperidone)屬多巴胺受體拮抗劑,主要作用于上消化道,對(duì)下消化道運(yùn)動(dòng)無(wú)促進(jìn)作用。長(zhǎng)久以來(lái)臨床中廣為應(yīng)用的西沙必利(Cisap
2、ride)是一種5-HT4受體激動(dòng)劑,它不僅促進(jìn)胃的動(dòng)力和十二指腸協(xié)調(diào),而且刺激小腸和大腸的蠕動(dòng),加快食糜在小腸和大腸的通過(guò),發(fā)揮全胃腸促動(dòng)力作用。但是,由于它的致心律失常作用,已于2000年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)退出臨床使用。此后,臨床中以另一種5-HT4受體部分激動(dòng)劑莫沙比利(mosapride)取代以治療功能性胃腸病,但實(shí)驗(yàn)與臨床研究證實(shí),莫沙比利只作用于上消化道,對(duì)下消化道動(dòng)力無(wú)促進(jìn)作用。最近上市的Tegaserod是一種吲哚類(lèi)5-H
3、T4受體部分激動(dòng)劑,主要用來(lái)治療以便秘為主的腸易激綜合癥,雖在臨床試驗(yàn)中證明其安全有效,但由于它對(duì)5-HT1受體有中度親和力,可能引起與治療偏頭痛相似的心血管副作用。曾有應(yīng)用Tegaserod后發(fā)生心肌梗塞的報(bào)道。因此,尋找和選擇具有全胃腸促動(dòng)力作用又沒(méi)有或僅有輕微的心臟副作用的5-HT受體類(lèi)藥物,用以替代Cisapride,對(duì)功能性胃腸病的治療具有重要的臨床意義。扎考比利(Zacopride)與Cisapride同屬苯甲酰胺衍生物,作
4、用于胃腸5-HT4受體促進(jìn)乙酰膽堿釋放,對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胃腸道具有促動(dòng)力作用。RS67506是一種新型5-HT4受體部分激動(dòng)劑,國(guó)外研究報(bào)道:RS67506可提高小牛胃底平滑肌細(xì)胞自發(fā)性收縮,也可縮短小鼠整個(gè)腸道傳送時(shí)間,對(duì)一些功能性胃腸病如便秘的治療可能有用。我們通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Zacopride和RS67506對(duì)心功能和心律影響較小。所以本文將從Zacopride和RS67506對(duì)腸道平滑肌的促動(dòng)力作用和對(duì)心臟電活動(dòng)與泵功能的影響進(jìn)行研究,
5、觀察它們的促腸道動(dòng)力效果以及是否具有潛在的致心律失常作用,并將此兩種藥物與Cisapride進(jìn)行比較,從而評(píng)價(jià)Zacopride和RS67506的臨床應(yīng)用前景,為尋找替代Cisapride的安全有效的促動(dòng)力藥物提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 第一部分5-HT4受體激動(dòng)劑對(duì)腸道動(dòng)力的影響。目的:5-HT4受體激動(dòng)劑在胃腸道的促運(yùn)動(dòng)功能方面具有重要作用,Cisapride的促動(dòng)力作用已在動(dòng)物試驗(yàn)和多年的臨床使用中被公認(rèn)。研究比較另一種苯甲酰胺衍生物
6、Zacopride和新型5-HT4受體部分激動(dòng)劑RS67506與Cisapride對(duì)腸道作用的異同點(diǎn),以及在怎樣的劑量下能產(chǎn)生與Cisapride相同的腸道促動(dòng)力作用是本部分研究的目的。將從它們對(duì)小鼠腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)的影響和對(duì)大鼠離體腸肌條運(yùn)動(dòng)的影響兩個(gè)方面進(jìn)行研究。 第二部分5-HT4受體激動(dòng)劑對(duì)大鼠和豚鼠離體心臟心功能及心律的影響。目的:在Cisapride、RS67506和Zacopride三種藥物等效腸動(dòng)力濃度的基礎(chǔ)上,應(yīng)用L
7、angendorff灌流裝置觀察它們對(duì)大鼠和豚鼠離體心臟心律和心功能的影響,以比較它們的致心律失常作用和對(duì)心功能的抑制作用。為了了解藥物作用的種屬特異性,同時(shí)對(duì)大鼠和豚鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。 第三部分5-HT4受體激動(dòng)劑對(duì)心肌離子通道電流的影響。目的:上述實(shí)驗(yàn)提示:在兩個(gè)等腸道動(dòng)力濃度下,三種5-HT4受體激動(dòng)劑對(duì)心律和心功能的影響存在顯著差別,Cisapride對(duì)心律和心功能影響最大。為了進(jìn)一步探討產(chǎn)生這種差別的原因,分析產(chǎn)生心律失常的
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