p53對乏氧誘導基因表達的影響及腺病毒載體介導的腫瘤乏氧靶向性基因治療.pdf

1、乏氧是實體腫瘤組織微環(huán)境中的一個重要現(xiàn)象.乏氧腫瘤細胞對放射治療、化學治療的耐受性增強.乏氧腫瘤細胞的存在是患者惡性腫瘤治療失敗、復發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要原因之一.在乏氧細胞中,許多基因呈乏氧依賴性表達,包括血管生成相關(guān)基因、葡萄糖轉(zhuǎn)運相關(guān)基因、糖酵解相關(guān)基因、紅細胞生成相關(guān)基因以及凋亡相關(guān)基因等.乏氧誘導的轉(zhuǎn)錄因子-1(hypoxia inducible factor 1,HIF-1)介導了其中絕大部分基因的轉(zhuǎn)錄活化.p53是許多實體腫瘤中發(fā)

2、生了突變的一個抑癌基因,p53功能的喪失與細胞的惡性表型密切相關(guān),而乏氧可增強這一作用.通常認為,野生型p53可以抑制HIF-1介導的乏氧依賴性基因表達,而突變型p53則不具備這種作用.但也有研究顯示,乏氧誘導的VEGF表達與細胞內(nèi)p53的功能狀態(tài)無關(guān).新近研究表明,HIF-1可與p53直接結(jié)合,HIF-1也可以結(jié)合Mdm2.提示,p53與HIF-1或HIF-1介導的乏氧依賴性基因的表達有著某種聯(lián)系.乏氧細胞的基因表達與正常細胞有著很大

3、的差異.這些差異使得針對腫瘤乏氧細胞的靶向性治療成為可能.多數(shù)乏氧依賴性基因的共同特點是其調(diào)控區(qū)內(nèi)含有乏氧反應元件(hypoxia-responsive element,HRE).1 997年,小鼠磷酸甘油激酶基因的HRE被成功用來引導目的基因在乏氧腫瘤細胞中的特異性表達.之后,來自于多種乏氧依賴性基因(包括VEGF和EPO)的HRE被成功用于乏氧依賴性的基因特異性表達.但這些乏氧靶向性的基因治療用于實體腫瘤的療效有限,仍有待于進一步研