TACE與TAICE對肝癌患者預后的影響及臨床分析.pdf

1、原發(fā)性肝癌是世界上第四位最常見和第三位最易導致死亡的惡性腫瘤。在我國,肝細胞癌每年新發(fā)病例超過35萬,占全球肝癌新增病例的50％。我國每年因肝癌導致死亡的病例約有32萬人,占全球肝癌死亡病例的51%,是癌癥導致死亡的第2位原因。對于原發(fā)性肝癌患者,首選手術治療,但大部分患者因病灶多發(fā)、腫瘤體積巨大占據(jù)2個以上肝臟分區(qū)、肝功能分級為Child-Pugh B級及以下、臨近重要血管或不愿接受肝切除等無法手術。據(jù)相關資料統(tǒng)計,我國原發(fā)性肝癌患者

2、中,僅有20%適合手術治療。此時,介入治療就成為重要的選擇。
　　但在臨床實踐中,TACE也面臨著難題,主要是肝癌患者大多數(shù)肝功能損害嚴重,免疫功能低下,如何更好的保護肝癌患者的免疫功能和肝功能,提高肝癌介入治療的療效是目前亟待解決的一個課題。
　　目前,臨床中TACE治療肝癌面臨著難題是,原發(fā)性肝癌患者常有不同程度免疫功能低下,以細胞免疫功能低下為主,并且隨肝癌發(fā)展,機體免疫功能損害加重。其主要原因為癌細胞分泌大量免疫抑制

3、因子抑制免疫細胞的活性,且對患者T細胞增殖、IL-2的誘生及其反應性均顯示明顯的抑制作用。導致IL-2的產(chǎn)生減少、活性降低,所以肝癌患者免疫功能日漸低下,處于惡性循環(huán)狀態(tài)。在這種情況下對患者實施治療無疑是“雪上加霜”,會大大降低治療的效果,造成弊大于利的后果。
　　本研究正是基于對TACE治療肝癌的理論基礎及優(yōu)點,肝癌患者的免疫特點及IL-2的免疫學特性協(xié)同抗腫瘤的綜合考慮,在 TACE同時聯(lián)合應用 I L-2實施經(jīng)動脈免疫化療栓

4、塞(Transcatheter arterial immune chemoembolization,TAICE),治療中晚期肝癌。判斷 TAICE較 TACE能否改善肝癌患者的細胞免疫功能,提高機體的免疫力,提高機體抗腫瘤能力,為原發(fā)性肝癌尋找新的治療方法。通過對肝癌術后患者進行隨訪,從循證醫(yī)學的角度探討TACE及 TAICE對肝癌患者預后的影響,指導臨床治療。
　　第一部分 TAICE與TACE治療中晚期肝癌的前瞻性隨機對照研究

5、
　　目的:
　　應用TACE與TAICE兩種方法對原發(fā)性肝癌患者進行治療,觀察兩種治療方法對肝癌患者術后不良反應(肝區(qū)疼痛,胃腸道反應,發(fā)熱);KPS（Kamofsky performance status)評分;血細胞計數(shù)(RBC,WBC,PLT),肝功(AST,ALT,r-GT),甲胎蛋白(AFP),免疫球蛋白(IgA,IgM,IgG),補體C3、C4,T細胞亞群(cd3+,cd4+,cd8+比例及cd4+/cd8+比

6、值);腫瘤影像學等指標的影響。研究TAICE能否更好的改善肝癌患者術后的免疫狀態(tài),提高患者介入術后的生存質(zhì)量。
　　方法:
　　1病例選擇:依據(jù)中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會2001年9月在廣州召開的第八屆全國肝癌學術會議上正式通過的“原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準”,對2008年1月-2008年12月承德附近地區(qū)來我院就診的肝癌患者進行篩選,全部病例均經(jīng)臨床癥狀、體征,AFP(甲胎蛋白),影像學檢查(B超,CT或M RI及DS

7、A)確診為肝癌,且已失去外科手術指征,未接受過局部治療或系統(tǒng)治療,治療前后均有影像學指標(CT、M R I或D S A)測量腫瘤大小,選擇符合標準的患者178例。其中男、女分別為150例、28例,年齡在31—80歲之間,平均年齡57.1歲;178例患者中有43例白蛋白<35g/L;31例患者合并少量腹水;18例有門靜脈癌栓;腫瘤最大直徑>10 cm者有73例(單個腫瘤或多個腫瘤直徑之和);至少具有1個可測量的病灶,肝功能Child-Pu

8、gh評分A級或B級,巴塞羅那(BCLC)肝癌分期標準B期或C期,白細胞計數(shù)>3.0X109/L,血小板計數(shù)彡80X109/L,血紅蛋白彡80g/L,預計生存期大于3個月,均經(jīng)我院倫理委員會批準并簽署知情同意書。
　　2分組方法:采用完全隨機分組的方法,將全部患者分成二組,對照組90例,實施T A C E;實驗組88例,實施TAICE。兩組全部臨床特征如年齡、性別、腫瘤大小等及各項實驗觀察指標術前經(jīng)檢驗差異無統(tǒng)計學意義CP>0.05

9、,見表1、2)。
　　3觀察指標及收集方法:(1)觀察指標:術后不良反應(肝區(qū)疼痛、胃腸道反應、發(fā)熱);KPS（Karnofsky performance status)評分;血細胞計數(shù)(RBC、W BC、PLT),肝功能(AST、ALT、r-GT),甲胎蛋白(AFP),免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG),補體C3、C4,T細胞亞群(包括cd3+、cd4+、cd8+比例及cd4+/cd8+比值);肝臟C T等。⑵收集方法:K P

10、 S評分及術后不良反應為主觀指標,由專職人員采用標準量表收集;血液學指標由檢驗科、中心實驗室專人完成;肝臟CT由影像科專人完成。術前檢測記錄所有指標,完成治療后,術后不同時間點重復檢測記錄,以觀察變化。
　　4實施治療:全部病例于我院介入中心實施治療。1%利多卡因局麻后采用Seldinger技術經(jīng)股動脈穿剌將5 F導管插入肝總動脈或肝固有動脈。造影明確腫瘤部位,范圍,數(shù)量,供血血管,有無動靜脈瘺等,在導絲導引下盡可能將導管插入腫瘤

11、供血血管(超選),經(jīng)導管注入化療藥。對照組用藥為絲裂霉素10mg,輕基喜樹堿25 m g,替加氟IOOOmg;實驗組在對照組治療基礎上經(jīng)動脈再灌注IL-2300萬單位。而后用表阿霉素50-60mg與超液化碘油混合栓塞腫瘤靶血管。結束治療后所有患者給予升血,保肝,預防感染,水化等治療。
　　5數(shù)據(jù)處理:采用SPSS17.0軟件,計量資料采用無±s表示,處理方法術前用獨立樣本t檢驗(Independent sample t test)

12、,術后比較用重復測量設計的方差分析(Analysis o f variance for repeated measurement data),計數(shù)資料術前用構成比(%),術后用率(%)表示,處理方法均用卡方檢驗(Chi-square test),檢驗水準尸=0.05。用 SPSS17.0軟件繪圖。
　　結果:
　　1術后不良反應:術后48小時內(nèi)肝區(qū)疼痛、胃腸道反應,實驗組和對照組發(fā)生率無統(tǒng)計學意義(尸>0.05)。發(fā)熱反應實

13、驗組略多于對照組。經(jīng)檢驗,差異有統(tǒng)計學意義(尸<0.05)。
　　2 KPS評分變化:術后28天實驗組平均分高于對照組。經(jīng)檢驗,差異有統(tǒng)計學意義(尸<0.05)。
　　3甲胎蛋白變化:實驗組甲胎蛋白下降或轉陰率高于對照組。經(jīng)檢驗,差別有統(tǒng)計學意義(尸<0.05)。
　　4血常規(guī):各指標(RBC、WBC、PLT)術后7天、14天實驗組與對照組組間未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學意義(尸>0.05)。
　　5肝功能:實驗組與對照組主要

14、肝功指標(AST、ALT、rGT)均值于術后開始升高,然后呈逐漸下降趨勢,術后7?14天左右恢復至術前水平,術后28天復查較術前均有改善,兩組變化趨勢相似,三個指標實驗組、對照組組間比較未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學差異(尸>0.05)。
　　6 T細胞亞群:實驗組與對照組C D/、C D/比例及C D//CD8+比值術后14天、28天均有改善,實驗組上升趨勢高于對照組,經(jīng)檢驗差異均有顯著性(尸<0.05)。
　　7體液免疫指標:IgA、I

15、gG、IgM、C3、C4實驗組與對照組組間、組內(nèi)14天、28天比較均未發(fā)現(xiàn)差別有統(tǒng)計學意義(尸>0.05)。
　　8腫瘤的影像學改變:術后1個月行肝臟CT檢查或下次介入治療前行肝動脈造影,可見腫瘤體積縮小,供應動脈變細,腫瘤染色變淡,血管減少,或者腫瘤中心壞死,側枝循環(huán)形成。所有病例術后腫瘤有不同程度的縮小,實驗組88例,其中PR26例,SD53例,PD9例,有效率89.77%,對照組90例,PR16例,SD48例,PD26例,有

16、效率71.43%,實驗組有效率高于對照組,差別有統(tǒng)計學意義⑴<0.05)。
　　結論:
　　1 TAICE能改善肝癌患者的細胞免疫功能,提高機體的免疫力,提高機體抗腫瘤能力。
　　2無論TAICE、TACE均對患者造成一過性肝損害,且隨時間呈規(guī)律性變化,這在臨床中根據(jù)變化適時適度的給予患者保肝治療有一定指導意義。
　　3 TAICE對比TACE沒有明顯增加術后副反應。
　　對于中晚期肝癌患者,采用TAICE

17、法對比單獨應用TACE療效確切,能更好的改善患者的免疫功能,提高病人近期生活質(zhì)量,無明顯不良反應,是一項有價值、值得推廣的肝癌治療方法。
　　第二部分 TACE與TAICE對肝癌患者預后的影響及臨床分析
　　目的:
　　通過對前期入組病例進行術后隨訪,比較TAICE與TACE的臨床療效,探究TAICE能否更好的抑制腫瘤轉移、復發(fā),提高患者介入術后的生存率。
　　方法:
　　對前期入組病例進行術后隨訪,對照觀

18、察兩種治療方法對患者術后腫瘤影像學、生存率及肝內(nèi)外轉移復發(fā)情況,繪制生存曲線。
　　1影像學指標:近期療效根據(jù)各目標病灶最大直徑測量值之和的變化情況,按目前國際通用的實體瘤評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,R E C IS T)進行評價,分為CR(完全緩解):所有目標病灶全部消失;P R(部分緩解):病灶長徑總縮小230%; SD(穩(wěn)定):病灶長徑無明顯變化,既未達

19、P R也未達PD; PD(進展)病灶長徑總和增加220%或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR+SD例數(shù)為有效,計算有效率。
　　2生存率:分別對實驗組組與對照組患者進行隨訪,統(tǒng)計兩組術后12個月、36個月、60個月生存率并進行比較。
　　3復發(fā)轉移情況:分別統(tǒng)計實驗組與對照組患者術后12個月、36個月、60個月腫瘤轉移復發(fā)情況。
　　結果:
　　1隨訪結果:全部患者均采用TACE或 TAICE治療,存活狀態(tài)及死亡時間通過調(diào)

20、查病例或電話回訪獲得。生存時間計算:首次治療日至死亡日(或最后隨訪截止日)。死亡130例,失訪21例,隨訪率84.7%。中位生存時間:實驗組28個月,對照組14個月。
　　2影像學指標:所有患者術后均行CT檢查,實驗組與對照組有效率(CR+PR+SD)分別為93.2%和67.8%,/2=18.178,尸=0.000(差異有統(tǒng)計學意義,見表3)。實驗組與對照組術前測量腫瘤最大直徑未見明顯差異(尸>0.05)。分別收集兩組患者術后最后

21、一次影像學指標,實驗組為(8.28土3.166) cm,對照組為(8.02土2.876) cm,兩組相比,差異具有統(tǒng)計學意義(t=3.226,尸=0.001,見表4-5)。
　　3生存率對比分析:實驗組患者12個月、36個月、60個月生存率為84.1%(74人)、37.5%(33人)、21.6%(19人),對照組患者12個月、36個月、60個月生存率為55.7%(49人)、18.2%(16人)、9.1%(8人),兩組生存率對比,差

22、異有統(tǒng)計學意義(尸<0.05,見表6,圖1)。
　　4腫瘤復發(fā)轉移情況:肝癌術后復發(fā)轉移分為肝癌內(nèi)轉移和肝外轉移,以前者多見。統(tǒng)計實驗組與對照組術后復發(fā)轉移情況,肝內(nèi)轉移分別為39.8%和53.4%,差異無統(tǒng)計學意義(尸>0.05)。兩組術后肝外轉移以肺、骨、腦多見,經(jīng)統(tǒng)計,差異均無統(tǒng)計學意義(尸>0.05,見表7)。
　　結論:
　　對于中晚期肝癌患者,采用TAICE法對比單獨應用TACE療效確切,能更好的改善患者的