ALK5抑制劑對兔濾過性手術后濾過道瘢痕化的抑制及其機制的研究.pdf

1、復旦大學博士學位論文ALK5抑制劑對兔濾過性手術后濾過道瘢痕化的抑制及其機制的研究姓名：肖以欽申請學位級別：博士專業(yè)：眼科學指導教師：葉紋20070412復旦大學博士學位論文ALK5抑制劑對兔濾過性手術后濾過道瘢痕化的抑制及其機制的研究中文摘要濾過性手術是目前臨床上常用的抗青光眼術式，而濾過道瘢痕形成是導致濾過性手術失敗的主要原因。青光眼濾過性手術聯(lián)合使用抗代謝藥物，如五氟脲嘧啶(5FU)、絲裂霉素(mitomycin，刪C)等，可以減

2、少術后濾過道瘢痕形成，提高手術的成功率。但是抗代謝藥物的使用，也導致術后低眼壓、濾過泡滲漏等并發(fā)癥增多，因此需要探索更加安全有效的治療方法。人結膜下Tenon’s囊成纖維細胞(humantenon’scapsulefibroblast，HTF)是存在于結膜下結締組織內(nèi)的一種未分化的間葉細胞。手術或損傷后，成纖維細胞(fibroblast，F(xiàn)8)表型轉化成肌成纖維細胞(myofibroblast，MF)啟動了瘢痕反應。在傷口閉合和上皮化生

3、后，MF持續(xù)存在導致肉芽組織的持續(xù)形成，是病理性瘢痕形成的重要原因。不同的研究證實：HTF轉化為IIF，過度合成膠原纖維等細胞外基質成分，是青光眼濾過術后濾過道瘢痕化的關鍵。轉化生長因子一p(Transforminggrowthfactor—p，TGF一13)是誘導HTF轉化為MF最重要的細胞因子。動物實驗中，TGFB2抗體能夠抑制濾過性手術后濾過道的瘢痕形成。TGF—B具有多種功能，如調(diào)節(jié)增殖、誘導轉化、凋亡以及促進細胞外基質的合成等

4、，在配體水平阻斷TGFB可能會削弱其在結膜傷口愈合過程中的有益作用。另外，TGF—B的3種單體具有類似的功能，阻斷1種單體并不能完全阻斷TGFp的作用。而不同的TGF_p單體均通過同樣信號轉導通路介導其生物學功能，因此在信號轉導通路水平阻斷TGF_B的作用具有更多的優(yōu)勢。活化素受體樣激酶5(activinreceptor—likekinase5，ALK5)是TG卜B信號轉導的關鍵性節(jié)點，抑制了ALK5與底物的結合或ALK5對底物的磷酸化

5、作用就可以阻斷信號向細胞核的轉導。SB431542是一種強大的ALK5抑制劑，可以選擇性的抑制ALK5。本課題主要研究ALK5抑制劑(S曠431542)對兔濾過性手術后濾過道瘢痕化的抑制作用，在細胞水平探索其作用機制及可能的信號轉導通路。這方面的實驗研究將為抑制青光眼濾過術后濾過道瘢痕化提供理論依據(jù)。目的；(1)應用濾過性手術建立兔濾過道瘢痕化動物模型，以此為研究對象，觀察ALKfi抑制劑一SB431542對濾過術后濾過道瘢痕化的抑制作