生物相關性的表征及其在藥物發(fā)現(xiàn)中的初步應用研究.pdf

1、藥物篩選的目的就是尋找可以與靶標大分子結合并產生生物活性的配體分子，但現(xiàn)有藥物篩選指標(類藥性、類先導性等)均沒有將蛋白質活性位點的信息考慮在內。由于蛋白質活性位點的信息都被編碼在能夠與蛋白質結合的配基分子中，可以利用配基分子的信息指導藥物設計。為此，本論文提出一個全新的指標--生物相關性。 所謂生物相關性，是指對一個分子來源于生物合成可能性及其對生物體生存的重要性的度量。本論文利用化學信息學方法，通過計算機編程實現(xiàn)該指標的表征

2、，并對該指標在藥物設計與發(fā)現(xiàn)中的潛在應用進行了初步研究。 首先，基于候選化合物庫與標準生物相關分子(BRCD)的相似性(Molprint2D)，設計了一個全新的算法實現(xiàn)生物相關性的表征。通過對DNP、CMC、MDDR、ACD-3D數據庫進行計算，驗證了該指標的合理性；通過對比CMC和MDDR中同活性的化合物、MDDR中不同開發(fā)階段的化合物以及不同上市年代的藥物，發(fā)現(xiàn)生物相關性可以很好的區(qū)分藥物和候選化合物，提高化合物的生物相關性

3、有助于提高藥物篩選成功率，這表明生物相關性可以有效的應用于藥物設計領域。 其次，分別構建基于初級代謝產物(Pri-BRCD)和天然產物(NPRCD)的樣本數據庫，采用相同的算法重復對上述體系的研究，發(fā)現(xiàn)基于BRCD的判別效率要優(yōu)于以Pri-BRCD和NPRCD為樣本庫的研究結果，說明BRCD更適合應用于藥物開發(fā)，也證實了本論文初步研究出發(fā)點的正確性。 再次，利用貝葉斯歸類算法重復對上述體系的研究，對比基于分子相似性算法與

4、貝葉斯判別分析的優(yōu)劣。結果表明，本研究提出的基于分子相似性的算法在打分上具有歸一、區(qū)分度高的特點，具有明顯的優(yōu)越性；同時，利用Pipeline Pilot軟件實現(xiàn)了以上兩種算法的自動計算流程。 最后，通過分子描述符的計算和相關性分析，給出了生物相關性的主要影響因素，對比該指標與毒性、類藥性等現(xiàn)有指標的關系，探討生物相關性的本質。 本論文提出的生物相關性，是一個基于生物配基的、全新的藥物篩選指標，從算法上看，該方法不需要負