孟魯司特中間體和天然產(chǎn)物Pseudorubrenoic acid A的合成研究.pdf

1、本論文對(duì)抗哮喘藥孟魯司特的重要中間體（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]3-氧代丙基]苯甲酸甲酯和天然活性產(chǎn)物PseudorubrenoicacidA的合成方法進(jìn)行了研究。
　　 孟魯司特是近年來(lái)由默克公司研制開(kāi)發(fā)出的一種高選擇性半胱氨酰白三烯（Cys-LT）受體拮抗劑，它能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗白三烯D4與Cys-LT1受體的結(jié)合。孟魯司特不僅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等諸多方面也有重要的應(yīng)用價(jià)值。

2、1998年2月首次在芬蘭和墨西哥上市。以間溴苯甲醛作為起始原料，經(jīng)過(guò)7步反應(yīng)，合成（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯，總收率達(dá)到了50％。先用乙二醇將其羰基進(jìn)行保護(hù)，做成格氏試劑在室溫下與醋酐反應(yīng)生成1-[3-（1，3-二氧戊環(huán)）-2-苯基]乙酮。接著在鈉氫的作用下與碳酸二甲酯縮合生成3-[3-（1，3-二氧戊環(huán)）-2-苯基]3-氧代苯丙酸甲酯，再與2-溴甲基苯甲酸甲酯縮合生成2-[3

3、-（3-（1，3-二氧戊環(huán)）-2-苯基）-2-甲酯基-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯。接下來(lái)在鹽酸作用下脫去乙二醇保護(hù)，采用Krapcho脫羧反應(yīng)脫去甲酯基，得到2-[3-（3-甲?；?苯基）-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯。最后再經(jīng)過(guò)與7-氯-2-甲基喹啉縮合得到終產(chǎn)物（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯，整條路線(xiàn)共7步反應(yīng)，總收率達(dá)到了50％，中間體及最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)均經(jīng)過(guò)核磁共振1H-NMR、13

4、C-NMR和質(zhì)譜MS確認(rèn)。
　　 天然產(chǎn)物是人類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要來(lái)源，近一半的現(xiàn)有藥物都是從天然產(chǎn)物中獲得，尤其是從微生物中分離的抗生素，已經(jīng)成為了現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的基石。PseudorubrenoicacidA是從土壤中的熒光假單胞菌中分離出來(lái)的一種具有抗菌活性的化合物，同時(shí)它還可能具有支氣管擴(kuò)張的活性。PseudorubrenoicacidA等鄰二烷基取代苯環(huán)型天然產(chǎn)物展現(xiàn)出的廣泛活性，具有很大的研究?jī)r(jià)值。以廉價(jià)的3，4-二氫

5、吡喃和鄰氰基芐溴作為起始原料，分別通過(guò)兩條路線(xiàn)合成了PseudorubrenoicacidA。第一條路線(xiàn)，通過(guò)Wittig反應(yīng)、氰基還原、Horner-Wittig反應(yīng)、瓊斯氧化等9步反應(yīng)得到終產(chǎn)物PseudorubrenoicacidA，總收率為27％。其中Horner-Wittig反應(yīng)是關(guān)鍵反應(yīng)，通過(guò)這個(gè)反應(yīng)合成了順式雙鍵。第二條路線(xiàn)，先將氰基變成酮，然后酮轉(zhuǎn)化成炔鍵，再在林德拉催化劑的作用下加氫形成順式雙鍵，共10步反應(yīng)，總收率為