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文檔簡介
1、生物等效性(Bioequivalence,BE)是為了驗(yàn)證兩個(gè)不同的制藥公司生產(chǎn)的藥物,其所含的活性成分相同,或者是相同產(chǎn)品的兩種不同制劑,它們在臨床上使用時(shí)以相同的速度與程度被吸收進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi),表現(xiàn)出相似的生物利用度和相同的藥效,那么這兩種產(chǎn)品在臨床上就可以互相替代。土霉素(Oxytertracycline,OTC)屬于天然的四環(huán)素類抗生素,在動(dòng)物體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)特征良好,殘留在體內(nèi)的藥量低,毒副作用較小,是一種較好的廣譜抗菌藥物。本
2、試驗(yàn)旨在研究兩種20%長效土霉素注射液在豬體內(nèi)的生物等效性。
目的:建立土霉素在豬血漿中的提取和高效液相色譜(HPLC)檢測方法;探討土霉素在豬體內(nèi)的吸收、分布和消除規(guī)律;研究兩種長效土霉素注射液在豬體內(nèi)的生物等效性,為獸醫(yī)臨床安全使用該藥提供科學(xué)的依據(jù)。
方法:本試驗(yàn)通過采用2×2兩周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì),將24頭健康長白豬(30±5)kg隨機(jī)分成2組,分別單劑量肌內(nèi)注射國產(chǎn)20%長效土霉素注射液和美國輝瑞制藥有
3、限公司20%長效土霉素注射液,給藥劑量(以土霉素計(jì))均為20mg/kg體重,兩次給藥時(shí)間相隔14d,根據(jù)試驗(yàn)之前設(shè)定好的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行采血。通過液-液萃取的方法使用10%高氯酸提取藥物,然后用微型漩渦混合儀混懸60s,以14000r/min高速離心后取上清液,采用HPLC檢測豬血漿中藥物的濃度。應(yīng)用3P97藥動(dòng)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)得出主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC0-144、 AUC0-∞、Cmax及Tmax。以多因素方差分析對(duì)AUC0-144、 AUC0
4、-∞和Cmax進(jìn)行顯著性檢驗(yàn),然后再進(jìn)行雙向單側(cè)t檢驗(yàn)和90%置信區(qū)間法檢測,分析其生物等效性。對(duì)Tmax采用的是非參數(shù)的方法進(jìn)行等效性分析。
結(jié)果:成功建立豬血漿中土霉素的提取和高效液相色譜(HPLC)測定方法;所建立的檢測方法相關(guān)性及線性關(guān)系均良好,相關(guān)系數(shù)(r)為0.9999,土霉素在血漿中的最低檢出濃度為0.025μg/mL,最低定量濃度為0.05μg/mL;土霉素在血漿中的回收率達(dá)到85%以上;日內(nèi)變異系數(shù)與日間
5、變異系數(shù)分別在5%和10%以內(nèi),符合試驗(yàn)要求。受試組和參比組肌內(nèi)注射20%長效土霉素注射液(以土霉素計(jì)20mg/kg)之后,在豬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程均表現(xiàn)為有吸收二室開放模型,主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均值分別為:AUC0-144為(118.926±13.259)μg·h/mL和(126.179±17.390)μg·h/mL,AUC0-∞為(123.087±13.906)μg·h/mL和(130.732±18.562)μg·h/mL,Cmax為(5.0
6、66±0.486)μg/mL和(5.071±0.877)μg/mL,Tmax為(0.740±0.278h)和(0.650±0.258)h。受試品的相對(duì)生物利用度F為(94.291±15.287)%。
生物等效性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,參數(shù)AUC0-144、 AUC0-∞與Cmax經(jīng)多因素方差分析,每個(gè)參數(shù)在產(chǎn)品間、周期間以及個(gè)體間的差異不顯著(P>0.05);經(jīng)過雙向單側(cè)t檢驗(yàn),其統(tǒng)計(jì)量t1與t2均有顯著的差異(p<0.05);受試
7、產(chǎn)品AUC0-14490%置信區(qū)間為99.8%~100.7%,AUC0-∞90%置信區(qū)間為92.0%~102.1%,均介于參比產(chǎn)品80%~125%之間;受試產(chǎn)品Cmax90%置信區(qū)間為91.9%~107.2%,介于參比產(chǎn)品70%~143%之間。Tmax經(jīng)過非參數(shù)方法檢驗(yàn)之后,顯示兩組數(shù)據(jù)之間無顯著性差異。
綜上所述,本課題確定了土霉素在豬血漿中的提取和高效液相色譜檢測方法,闡明了兩種產(chǎn)品在豬體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)過程的相似性,經(jīng)統(tǒng)
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