抗結核藥

1、第二節(jié)抗結核藥Tuberculostatic毛遠博結核病治療進展20世紀30年代前：治療結核病主要采取休息、增加營養(yǎng)提高抵抗力、多吸新鮮空氣相結合的衛(wèi)生營養(yǎng)療法。由于缺乏有效的抗結核桿菌藥，其治療受到了根本性的限制，治愈率僅25%，死亡率位居所有疾病之首。30～50年代：以上述營養(yǎng)療法為基礎，用物理方法壓縮肺組織促進病灶愈合，治愈率上升至40%左右。50年代后：隨著鏈霉素、異煙肼、利福平等大量抗結核藥的出現(xiàn)，化學療法逐漸成為治療結核病的

2、主要手段，并且取得了前所未有的療效。治愈率曾達90%，甚至100%。但近年來，由于多藥耐藥性結核桿菌的感染及治療不規(guī)范等多種原因，使結核病疫情回升，范圍變廣，重新成為危害人類健康的嚴重傳染病。抗ＴＢ藥分類：結核病是由結核分枝桿菌感染引起的一種慢性傳染病。根據(jù)臨床應用及作用特點可分為兩類：一線藥：異煙肼利福平鏈霉素吡嗪酰胺乙胺丁醇二線藥：氨硫脲卷曲霉素對氨水楊酸乙硫異煙胺卡那霉素前者療效較高、不良反應較少；后者毒性較大、療效較差，主要與其

3、他抗結核病藥配伍，用于對一線抗結核藥產(chǎn)生耐藥性或不能使用一線藥的患者。近年來，又開發(fā)研制出一些療效好、毒副作用相對較輕的抗ＴＢ藥，如氧氟沙星和左氧氟沙星等。一抗結核藥分類(合成抗結核藥和抗結核抗生素）1合成抗結核藥：異煙肼（Isonizid）對氨基水楊酸(ParaaminosalicylicAcid)乙胺丁醇(Ethambutolhydrochlide)2抗結核抗生素：氨基糖苷類–鏈霉素、卡那霉素利福霉素環(huán)絲氨酸紫霉素卷曲霉素二代表藥

4、異煙肼Isonizid乙胺丁醇吡嗪酰胺對氨基水楊酸利福霉素鏈霉素(一)異煙肼Isonizid（雷米封rimifon）1結構與化學名4吡啶甲酰肼（4Pyridinecarboxylicacidhydrazide）2發(fā)現(xiàn)1944年，發(fā)現(xiàn)苯甲酸水楊酸能促進結核桿菌呼吸。代謝拮抗原理－發(fā)現(xiàn)對氨基水楊酸抑制結核桿菌呼吸研究NHCH=S基團化合物的合成得到氨硫脲－以其為先導物得異煙醛縮氨硫。氨硫脲異煙醛縮氨硫異煙肼作用特點①高效、價廉②口服吸收好③

5、分子量小，穿透力強④大部分經(jīng)乙?；x，存在快、慢乙?；x型，影響藥物療效和毒性的發(fā)生率和程度⑤為肝藥酶抑制劑，易發(fā)生藥物相互作用抗菌機制抑制分枝桿菌細胞壁分枝菌酸合成，減弱結核桿菌的耐酸能力；抑制結核分枝桿菌膜磷脂的合成，改變膜通透性有殺菌和抑菌作用易產(chǎn)生耐藥性，強調(diào)聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥增強療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生代謝（1）主要代謝物為N乙酰異煙肼異煙肼乙?；俣纫蚧虿町惗煌?，故使用劑量因按病人需要調(diào)節(jié)（2）具有肝毒性－乙酰肼用途對結

6、核桿菌有抑制殺滅的作用－各類活動型結核?。貏e適合于結核性腦膜炎單用早期、輕癥結核病或預防給藥聯(lián)用其他類型的結核病不良反應與防治長期應用有①外周神經(jīng)炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀INH致VitB6缺乏，用VitB6少量預防②肝損害乙?；a(chǎn)物—單乙酰異煙肼（肝毒物）快乙?；嘁?，定期復查肝功能（二）鹽酸乙胺丁醇Ethambutolhydrochlide1結構和化學名(2R2R’)()22’(12乙二亞氨基）雙1丁醇二鹽酸鹽理化性質(zhì)鑒別:NaOH溶液

7、與CuSO4試液反應，－生成深藍色絡合物代謝代謝為醇，進一步氧化為酸。用途治療對異煙肼，鏈霉素有耐藥性的肺結核多與異煙肼，鏈霉素合用?？咕鷻C制對繁殖期結核桿菌有較強抑制作用。耐藥性不易產(chǎn)生耐藥性主要與異煙肼、利福平合用不良反應較少長期—球后視神經(jīng)炎，與劑量有關每日15mgkg發(fā)生率低定期作眼科檢查吡嗪酰胺(pyrazinaePZA)特點：口服吸收迅速酸性環(huán)境中作用增強，能在細胞內(nèi)有效殺死結核桿菌易產(chǎn)生耐藥性長期大量應用有肝毒性，聯(lián)合用藥

8、參與短程療法，不良反應明顯減少對氨基水楊酸(Para—aminosalicylicAcid，PAS)1.不易透人細胞和腦脊液(除腦膜炎時)。2.在肝內(nèi)乙?；瘻缁?，與異煙肼合用，可競爭乙?；?，使異煙肼游離濃度增高，產(chǎn)生協(xié)同作用。3.耐藥性形成緩慢，停藥后可較快恢復敏感性。4.常與異煙肼合用，治療各種結核病。對氨基水楊酸5.不良反應發(fā)生率高(10%~30%)，但毒性小。(1)胃腸道反應(2)易在尿中析出結晶損害腎臟，堿化尿液可防止，腎功能

9、不良者慎用。(3)抑制凝血酶原生成，與口服抗凝血藥合用時應注意出血。利福霉素大環(huán)內(nèi)酰胺抗生素由鏈絲菌發(fā)酵液中分離出的利福霉素A、B、C、D、E等物質(zhì)結構特征（1）27個碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺，（2）萘核，（3）平面芳香核與立體脂肪鏈連成橋環(huán)抗菌譜3.G球菌：金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌作用強。4.G—球菌：腦膜炎球菌、淋球菌有效。5.高濃度對天花病毒、沙眼衣原體有抑制作用。對利福霉素SV結構改造得利福平作用機制抑制細菌DNA依賴的RNA

10、聚合酶(DDRP)達到抑菌和殺菌的作用DDRP的抑制導致在RNA起始鏈的阻斷RNA聚合酶(DDRP)結構中－蛋白質(zhì)的芳香氨基酸－含兩個Zn原子的酯酶體內(nèi)過程口服吸收快、完全，食物或PAS同服可減少吸（同服需間隔8——12小時）穿透力強，體內(nèi)分布廣經(jīng)乙?；x，與INH有協(xié)同作用肝藥酶誘導劑，能加速避孕藥等代謝主要從膽汁排泄分泌物(尿、糞、淚液、痰等)呈桔紅色臨床應用各種類型結核病聯(lián)用麻風病耐藥金葡菌等敏感菌引起感染腦膜炎球菌及流感嗜血桿

11、菌引起的腦膜炎膽道感染眼藥水治療砂眼、結膜炎等不良反應胃腸刺激反應較常見肝損害少數(shù)人出現(xiàn)，用藥期間要定期檢查肝功能與異煙肼合用時發(fā)生率增加過敏反應致畸胎作用孕期禁用其代謝產(chǎn)物為磚紅色，故可使糞、尿、淚、痰、汗液呈紅色，應告知病人，以免病人驚恐鏈霉素(Streptomycin)最早應用的抗結核藥?？菇Y核作用僅次于異煙肼和利福平。1.穿透力弱，不易進入細胞內(nèi)及纖維化、干酪化和厚壁空洞病灶，不易透過血腦屏障，對結核性腦膜炎療效差。2.對浸潤性

12、肺結核、粟粒性肺結核療效好。鏈霉素(Streptomycin)3.易產(chǎn)生耐藥性，必須聯(lián)合用藥。4.長期應用，應注意對第8對腦神經(jīng)的毒性。5.用于重癥結核病，如結核性腦膜炎、播散性結核，作為聯(lián)合用藥的一種。第二節(jié)抗結核病藥應用原則1.早期用藥(1)早期病灶內(nèi)結核桿菌生長繁殖旺盛，對藥物敏感。(2)病灶內(nèi)血流供應充分，藥物易于滲入。(3)發(fā)病初期機體抵抗力強，有助于控制病變的進展。2.聯(lián)合用藥目的：①發(fā)揮協(xié)同作用，提高療效。②減少每種藥物用

13、量，降低毒性。③延緩耐藥性，殺滅耐藥菌。采用二聯(lián)、三聯(lián)或四聯(lián)。常用三聯(lián)嚴重肺結核病如粟粒性結核、結核性腦膜炎宜采用三聯(lián)或四聯(lián):異煙肼利福平乙胺丁醇異煙肼乙胺丁醇鏈霉素異煙肼鏈霉素對氨基水楊酸3.全程規(guī)律合理用藥結核桿菌可長期處于靜止狀態(tài)，需要長期規(guī)律用藥，使細菌在浸潤生長期被抑制或殺滅，避免復發(fā)。1.長期療法(1)強化治療期，約需3個月，選用強效藥聯(lián)合，二聯(lián)、三聯(lián)或四聯(lián)，盡快控制癥狀，使痰菌轉陰，促進病灶吸收穩(wěn)定。1.長期療法（2）鞏固