臨床抗生素藥理講稿

1、抗生素臨床藥理,李彩娥,臨床藥理,藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)與療效的關(guān)系,劑量用法,血清濃度,感染部位濃度,生物效應(yīng),,,,Pharmacokinetics 藥動(dòng)學(xué),Pharmacodynamics 藥效學(xué),抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué),臨床藥理,藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetic PK-概念,PK定義：在經(jīng)典的藥理學(xué)中的定義是機(jī)體對(duì)藥物的作用，任何藥物在人體內(nèi)的吸收(Ab

2、sorb)、分布(Distribution)、代謝(Metabolism)和消除(Elimination)的過(guò)程(ADME)以數(shù)學(xué)方程式加以描述，此即為臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)。決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時(shí)間過(guò)程，這一過(guò)程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。,藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetic PK,經(jīng)典定義：是機(jī)體對(duì)藥物的作用（What the body does to the drug）即藥物體內(nèi)過(guò)程，A.D.M.E,Dis

3、tribution,Oral Ingestion,Absorption,Blood,Excretion,,,,,,Metabolism,IV,,,,血藥濃度,,時(shí)間,Area under the curve,,,Cmax,抗菌藥物的殺菌主要PK參數(shù),藥動(dòng)學(xué)的重要參數(shù),,,Tmax,,,藥動(dòng)學(xué)的基本概念,藥時(shí)曲線(xiàn)和藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC） - 藥時(shí)曲線(xiàn)反應(yīng)藥物進(jìn)入人體后其濃度隨時(shí)間變遷，該曲線(xiàn)下面積即稱(chēng)為藥時(shí)曲線(xiàn)下面積峰值血藥濃

4、度（Cmax）/達(dá)峰時(shí)間（Tmax） - Cmax：藥物進(jìn)入人體后所能達(dá)到的最大血藥濃度水平成為峰值血藥濃度。 - Tmax：從藥至達(dá)到峰值血藥濃度的時(shí)間。,藥動(dòng)學(xué)的基本概念,生物半衰期（t1/2) - 藥物自體內(nèi)消除半量所需時(shí)間成為生物半衰期，簡(jiǎn)稱(chēng)半衰期。穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css） - 臨床上多次給藥時(shí)，若以一定時(shí)間間隔、以相同的劑量多次給藥，則在給藥過(guò)程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度維持一定水平或在一

5、定水平內(nèi)上下波動(dòng)，該范圍即稱(chēng)為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。生物利用度 - 血管外給藥者藥時(shí)藥物被吸收進(jìn)入血液的速度和程度,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics PD-概念）,PD定義是藥物對(duì)機(jī)體的作用(What the drug does to the body)，研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用原理，簡(jiǎn)稱(chēng)“藥效學(xué)”。PD著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對(duì)機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是藥物的作用機(jī)制以及藥物濃

6、度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系,藥效學(xué)的基本概念,抗菌譜抗菌活性抑菌濃度殺菌濃度抗生素后效應(yīng)（PAE）抗菌素后白細(xì)胞活性增強(qiáng)效應(yīng)（Postantibiotic leukocyte enhancement, PALE）,抗菌譜,定義：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍，稱(chēng)為抗菌譜?？咕秶〉姆Q(chēng)為窄譜抗菌素，如萬(wàn)古霉素、I代頭孢菌素。對(duì)多數(shù)細(xì)菌（如包括G＋和G－菌）稱(chēng)為廣譜抗生素，如2、3、4代頭孢菌素,抗菌活性,定義：抗菌活

7、性是藥物抑制或殺滅微生物的能力?？捎盟幟粼囼?yàn)進(jìn)行測(cè)定。在不引起毒性的情況下，感染部位的某種抗菌藥物的濃度應(yīng)盡可能得高，從而確保有效殺滅致病菌，此時(shí)也可認(rèn)為致病菌對(duì)該抗菌藥物敏感。通常用抑菌濃度和殺菌濃度來(lái)表現(xiàn)。,血藥濃度與療效及毒性關(guān)系,最低抑菌濃度,MIC 最低抑菌濃度，指用肉眼觀測(cè)時(shí)能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低抗菌濃度。MIC50 指抑制某種細(xì)菌50%菌株生長(zhǎng)的最低抗菌藥物濃度。MIC90 指抑制某種細(xì)菌90%菌株生

8、長(zhǎng)的最低抗菌藥物濃度。MIC值低，表明某種抗菌藥物的體外抗菌活性相對(duì)較強(qiáng)。,Control,1 ?g/ml,2,4,8,16,32,64,128,256,抗生素濃度,MIC Determinations-Broth Macrodilution Method,MIC=16µg/ml,,殺菌濃度,MBC 指抗菌藥物使試驗(yàn)菌最初的活菌總數(shù)減少99.9%或以上所需要的最低抗菌藥物濃度。MBC50 指一批試驗(yàn)菌中，抗菌藥物能

9、將50%受試菌的最初活菌總數(shù)殺滅99.9%或以上所需要的抗菌藥物濃度。MBC90 指一批試驗(yàn)菌中，抗菌藥物能將90%受試菌的最初活菌總數(shù)殺滅99.9%或以上所需要的抗菌藥物濃度。,最低殺菌濃度MBC,最低殺菌濃度：是指抗菌藥物使試驗(yàn)菌最初的活菌總數(shù)減少99.9%或以上所需要的最低抗菌藥物濃度。,,此試管所加的藥物濃度為MIC值MIC=4µg/ml,,此試管所加的藥物濃度為MBC值MBC=16µg/ml,藥敏試驗(yàn)的

10、判斷標(biāo)準(zhǔn),微生物對(duì)抗生素是敏感還是耐藥的判斷，主要是通過(guò)將試驗(yàn)得出的MIC值同確定的藥物臨界濃度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較分析得出，特定藥物的臨界濃度有不同的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)常用的是是由CLSI/NCCLS制定的標(biāo)準(zhǔn)。臨界濃度:又叫折點(diǎn)（breakpoint）。即根據(jù)抗菌藥物抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所需要的MIC結(jié)合常用劑量時(shí)在人體內(nèi)所能達(dá)到的血藥濃度劃分細(xì)菌對(duì)各種抗菌藥物敏感和耐藥的界限。,培訓(xùn)材料，僅供內(nèi)部使用,折點(diǎn)(breakpoint),,,舉例：,用紙片擴(kuò)

11、散法測(cè)得利奈唑胺對(duì)腸球菌的抑菌圈直徑為22mm，S/I/R？,用稀釋法或E-test法測(cè)得利奈唑胺對(duì)腸球菌的MIC為8µg/ml，S/I/R？,,,I,R,實(shí)驗(yàn)室獲得的信息,臨床需要的信息,結(jié)果解釋,敏感（susceptible）：表示測(cè)試菌能被測(cè)定藥物常規(guī)劑量給藥后在感染部位達(dá)到的藥物濃度所抑制或殺滅，感染被治愈。中介 (intermediate) : 指藥物在體內(nèi)生理濃集的部位或允許加大藥物劑量治療時(shí)有效；該范圍還作為

12、一緩沖區(qū)，避免由于微小技術(shù)誤差導(dǎo)致的結(jié)果錯(cuò)誤解釋。耐藥（resistant）：表示測(cè)試菌不能被在體內(nèi)感染部位所能達(dá)到的抗菌藥物濃度所抑制，治療無(wú)效。,培訓(xùn)材料，僅供內(nèi)部使用,抗生素后效應(yīng),抗生素后效應(yīng)（PAE）抗菌藥物作用于細(xì)菌一定時(shí)間停止接觸后，其抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的作用仍可持續(xù)一段時(shí)間，此時(shí)間（h）即為PAE。反應(yīng)抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的持續(xù)作用，故而又稱(chēng)持續(xù)效應(yīng)（persistent effect）對(duì)G+菌，所有抗生素都有PAE.對(duì)

13、G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有PAE。故β-內(nèi)酰胺類(lèi)對(duì)該類(lèi)菌無(wú)PAE或很短，但碳?xì)涿赶╊?lèi)對(duì)綠膿桿菌的PAE較長(zhǎng),抗菌素后白細(xì)胞活性增強(qiáng)效應(yīng)（Postantibiotic leukocyte enhancement,PALE）,在一些抗菌藥物的作用后，白細(xì)胞吞噬活性或胞內(nèi)殺菌作用表現(xiàn)出明顯的增強(qiáng)，可看作另外一種形式的PAE，表現(xiàn)為PAE延長(zhǎng)（體內(nèi)和體外）。有較長(zhǎng)PAE的抗菌藥傾向于顯示最較的PALE，如阿奇霉素，這是其他大環(huán)

14、內(nèi)酯類(lèi)藥物不具備的，氨基糖甙類(lèi)和喹諾酮類(lèi)?？墒筆AE延長(zhǎng)一倍（對(duì)G-菌）,,藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù),,,,,血 藥 濃 度,0 12 24,,1,10,Cmax,Cmax/MIC,AUC/MIC,MIC,,T＞MIC,Sub-MIC,PAE,（mg/L）,時(shí)間（h）,抗菌藥物的PK/PD分類(lèi),濃度依賴(lài)性（Concentration-

15、dependent）抗菌藥物濃度與殺菌活性正相關(guān)，隨著藥物血藥濃度的增高，殺菌效果增加。主要參數(shù)為AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。時(shí)間依賴(lài)性（Time-dependent）抗菌藥物殺菌率在低倍MIC時(shí)即已飽和(通常4～5×MIC)，在此濃度以上殺菌速度及強(qiáng)度不再增加，主要參數(shù)為T(mén)ime>MIC%,依據(jù)PK/PD的抗菌藥物分類(lèi),時(shí)間依賴(lài)性,與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),,對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃

16、度,抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān),時(shí)間依賴(lài)且PAE或T1/2較長(zhǎng),氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、酮內(nèi)酯類(lèi)、兩性霉素B、 daptomycin、甲硝唑,多數(shù)β-內(nèi)酰胺類(lèi)、林可霉素類(lèi)惡唑烷酮類(lèi)、氟胞嘧啶,鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類(lèi)、糖肽類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、唑類(lèi)抗真菌藥,主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要參數(shù)T>MIC,主要參數(shù) T>MIC,, PAET1/2 AUC/MIC,

17、,,,,,,,,,,,,,,,濃度依賴(lài)性,結(jié)合PK/PD合理使用抗生素,時(shí)間依賴(lài)性抗生素 關(guān)鍵：優(yōu)化細(xì)菌暴露于藥物的時(shí)間 臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長(zhǎng)時(shí)間濃度依賴(lài)性抗生素 關(guān)鍵：增加AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC 臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時(shí)參考半衰期可能減少,這類(lèi)抗生素的PD參數(shù)為T(mén)>MIC，其超越MIC或MBC的時(shí)程

18、。本類(lèi)抗生素到達(dá)臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強(qiáng)。多無(wú)PAE，濃度降至MIC時(shí)間至少是給藥間隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可達(dá)臨床細(xì)菌學(xué)治愈。故應(yīng)一日多次給藥，一般3-4個(gè)半衰期給一次藥。頭孢曲松例外，半衰期較長(zhǎng)8.5小時(shí)，故12-24小時(shí)給藥一次即可，而不降低療效。碳?xì)涿赶╊?lèi)中的亞胺培南、美羅培南等對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大的殺菌活性，又顯示較長(zhǎng)的PAE，因此臨床可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間間隔，采取1-2

19、次/日的給藥方案,?-內(nèi)酰胺類(lèi)PD特性與給藥方案,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的PD特性與給藥方案,基本屬時(shí)間依賴(lài)性，但差異較大，難用一類(lèi)參數(shù)描述。紅霉素為抑菌劑，對(duì)鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證明與?-內(nèi)酰胺類(lèi)相似符合T>MIC, T>MIC%期望值為40-50%,應(yīng)多次給藥。 克拉霉素、阿齊霉素比紅霉素有更強(qiáng)的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細(xì)胞，而阿齊霉素具有從細(xì)胞緩慢外排特點(diǎn)，藥物在白細(xì)胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放

20、系統(tǒng)作用，其作用持久。PD模型為AUC24/MIC，期望值應(yīng)大于30，只需一次/日給藥。,氨基糖苷類(lèi)的PD特性與給藥方案,氨基糖苷類(lèi)為濃度-依賴(lài)性的抗生素，它們的濃度越高殺菌作用越強(qiáng)。持續(xù)長(zhǎng)久的藥效及PAE及PALEPK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)為Cmax/MIC, 對(duì)常見(jiàn)細(xì)菌的期望值應(yīng)在8-10以上。PAE也具有濃度依賴(lài)性建議一日單次足量給藥：耳、腎細(xì)胞對(duì)該類(lèi)藥物的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會(huì)再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜滴時(shí)

21、，盡管Cmax相對(duì)低，但維持時(shí)間長(zhǎng)，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)攝取，易造成蓄積中毒,氟喹諾酮類(lèi)的PD特性與給藥方案,濃度依賴(lài)性抗生素，PAE較長(zhǎng)。PK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)為AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC AUC0-24/MIC 期望值必須>100-125 Cmax/MIC一般要求>8毒性作用呈濃度依賴(lài)性，日劑量單次應(yīng)用爭(zhēng)議較大。 FDA通過(guò)左氧、莫西、加替、環(huán)丙沙星申請(qǐng)。,Thanks for you