吉爾伯特綜合征-2017課件

1、吉爾伯特綜合征,Gilbert syndrome,病例摘要,患者程行斌，男，48歲，已婚，因“腹脹1月余，發(fā)現(xiàn)肝功能異常1天”入院。發(fā)病經(jīng)過：患者于1月多前無明顯誘因出現(xiàn)腹脹，無腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等不適，初未予重視，2017-07-27就診我院門診，行胃鏡檢查：胃鏡：非萎縮性胃炎；生化：ALT80U/L、AST52U/L、TBIL71.4umol/L、IBIL49.6umol/L、DBIL 21.8umol/L、余無異常，建議進

2、一步診治，今患者為進一步治療就診我院，門診擬“肝功異常”收住入院。查體：神清，肝病面容，全身皮膚、鞏膜輕度黃染，無肝掌、蜘蛛痣。心肺查體未見明顯異常。腹平、軟，腹無壓痛、反跳痛，未觸及異常包塊，肝上界位于右鎖骨中線第五肋間，肝、脾肋下未觸及，莫非氏征陰性，肝、腎區(qū)無叩擊痛，移動性濁音陰性。雙下肢無浮腫。生理反射存在，病理征未引出。,病歷摘要,輔助檢查：胃鏡：非萎縮性胃炎；生化：TBIL71.4umol/L、IBIL49.6umol/L

3、、DBIL 21.8umol/L、ALT80U/L、AST52U/L。血常規(guī)：粒細胞百分比75.9%、嗜酸性細胞百分比0.2%；入科后生化全套：尿酸453.1μmol/L、鉀3.20mmol/L、丙氨酸轉氨酶71.0U/L、谷氨酰轉肽酶60.4U/L、總膽紅素63.6μmol/L、直接膽紅素20.7μmol/L、間接膽紅42.9μmol/L、谷草轉氨酶46.1U/L；凝血四項：纖維蛋白原1.48g/L；銅藍蛋白186.000mg/L；乙

4、肝"兩對半"定量檢測：乙肝表面抗體定量252.00；胸部CT平掃+三維重建示：1.右下肺斑片影，考慮炎癥；2.右下肺陳舊性病灶；3.左上肺肺大泡。巨細胞病毒IgG94.70、梅毒螺旋體抗體陽性、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶中度缺乏、抗核抗體譜、自身免疫肝病抗體等檢測未見明顯異常。心電圖檢查提示：竇性心律，正常范圍心電圖。乙肝DNA病毒正常；腹部彩超：脂肪肝，膽囊息肉樣病變，建議定期復查，胰、脾未見明顯異常，門靜脈血流顯像好

5、；肝臟穿刺結果待報。考慮診斷：肝功異常待查：自身免疫性肝??？吉爾伯特綜合癥？目前治療方案暫予保肝、退黃治療。,定義：吉爾伯特綜合征又名體質性肝功能不良、遺傳性非溶血性高膽紅素血癥。男性多見，可發(fā)生于任何年齡，但以15～20歲為多見，病人無明顯癥狀，一般情況良好。臨床以慢性或復發(fā)性黃疸為特征，黃疸可穩(wěn)定不變或明顯波動。情緒激動、勞累、受涼、飲酒、并發(fā)感染等可使黃疸加重。黃疸加重時有乏力、消化不良或輕度肝區(qū)疼痛?？捎屑易迨?。,病因：主

6、要是由于肝細胞攝取膽紅素及膽紅素向微粒體運送障礙，或肝細胞內葡萄糖醛酸轉移酶活性不足，故使血中間接（非結合、游離）膽紅素增加。,,臨床表現(xiàn)：本病以男性為多見，可發(fā)生于任何年齡，但以15～20歲為多見，病人無明顯癥狀，一般情況良好。臨床以慢性或復發(fā)性黃疸為特征，黃疸可穩(wěn)定不變或明顯波動。情緒激動、勞累、受涼、飲酒、并發(fā)感染等可使黃疸加重。黃疸加重時有乏力，消化不良或輕度肝區(qū)疼痛。,,檢查：,肝功檢查ALT正?；蜉p度增高，血清總膽紅素增高

7、，以非結合膽紅素為主，低熱卡（饑餓實驗）第一天晨空腹肝功，當日及次日限制400千卡/天（10%葡萄糖1000ml口服），試驗48小時后復查肝功，若血非結合膽紅素超過原水平1倍以上即為陽性；魯米那（苯巴比妥試驗）第一天晨空腹肝功，當日口服苯巴比妥每次60mg，每日3次，連服三日，第四日清晨復查肝功，若血非結合膽紅素較前下降26umol/l即為陽性。紅細胞脆性試驗正常（滲透脆性高易溶血），網(wǎng)織紅細胞不高。影像學檢查：膽囊顯像良好。,鑒別診

8、斷1,Dubin-Johnson綜合征 ：Dubin-Johnson綜合征又稱為慢性特發(fā)性黃疸，為遺傳性結合膽紅素增高Ⅰ型，1954年Dubin等首先報告。Dubin-Johnson綜合征臨床表現(xiàn)特點為長期性或間歇性黃疸。多數(shù)研究表明Dubin-Johnson綜合征血緣相近比率很高，屬常染色體隱性遺傳性疾病，一家可多人發(fā)病，病人是Dubin-Johnson綜合征致病基因的純合子，但也有些病人并無家族史。常見于青年人，世界各地均有病例報

9、告。臨床表現(xiàn)：1.可無明顯癥狀；2.輕中度黃疸、尿色加深；3.右上腹不適或隱痛、乏力、食欲不振、惡心、嘔吐；4.黃疸、肝脾輕度腫大或輕微壓痛。診斷依據(jù)：1.青少年發(fā)病，常有家族史。2.慢性反復發(fā)作性輕中度黃疸、尿色深黃、乏力、肝脾輕微腫大。飲酒、饑餓、過勞、感染或妊娠時加重。3.血清結合膽紅素輕-中度增高，尿膽紅素陽性。4.溴磺太鈉試驗45分鐘時正?；蛏愿撸?20分鐘時潴留顯著，呈雙峰曲線。其他肝功能試驗基本正常。5.口服膽囊造影不

10、顯影，靜脈膽管造影可顯影，無肝內外膽管梗阻。6.肝組織色深呈綠或黑褐色，肝實質細胞內明顯的脂褐素顆粒。7.尿中糞卟琳排泄障礙。,鑒別診斷2,Rotor綜合征：Rotor綜合征（RS）是遺傳性結合膽紅素增高Ⅱ型，亦屬常染色體隱性遺傳，雖然父母帶有隱性致病基因（recessive gene），他們表面上都是正常無恙?？墒悄赣H每次懷孕時，胎兒就有25%的機會從父母雙方各自獲得致病基因，而患上遺傳病。只有25%的機會完全正常。在實驗室檢查上，

11、下述4方面與Dubin-Johnson綜合征顯然不同：①BSP（磺溴酞鈉）潴留試驗45min顯著升高，常達20％-40%，90-120min無再次上升曲線；②肝臟外觀不呈現(xiàn)黑褐色，肝細胞內無特異色素顆粒沉著；③24h尿中糞卟啉總排泄最明顯增加，但糞卟啉異構體的分布如常人；④口服膽囊造影顯影良好。Rotor綜合征的病因：由于肝細胞攝取游離膽紅和排泄結合膽紅素均有先天性缺陷,致血中結合膽紅素增高為主,吲哚箐綠(ICG)排泄試驗有減低。膽囊

12、造影多顯影良好,少數(shù)不顯影.肝活組織檢查正常,肝細胞內無色素顆粒。臨床表現(xiàn)：本綜合征幾乎均見于發(fā)病在20歲以下者，男女無差別，主要表現(xiàn)為黃疽，一般沒有其他癥狀，有時易疲勞、食欲不振，腹痛。肝臟大小正常或輕度增大。45分鐘之溴磺酞潴留率可高達50—60％。應用I131－溴磺酞肝臟時間掃描可見肝攝取染料延遲，可有膽紅素尿但尿膽原排出正常，其他肝功能均正常，口服膽囊造影正常。肝活檢無異常，沒有色素沉著肝細胞中，故與Dubin-Johnson

13、綜合征有所區(qū)別。預后良好。,鑒別診斷3,crigler-najjar綜合征：又稱先天性葡萄糖醛酸轉移酶缺乏癥、先天性非梗阻性非溶血性黃疸、克里格勒-納賈爾綜合征，是一種少見的，發(fā)生于新生兒和嬰幼兒的遺傳性高膽紅素血癥。病因：克里格勒-納賈爾綜合征Ⅰ型，首由Crigler等于1952年報道，系常染色體隱性遺傳，父母多為近親婚配?；純焊渭毎麅绕咸烟侨＾D移酶完全缺乏，不能形成結合膽紅素，致血中非結合膽紅素明顯增高。過高的脂溶性非結合膽紅素

14、，經(jīng)尚未發(fā)育成熟的血-腦脊液屏障，擴散入腦脊液及腦實質內，引發(fā)膽紅素腦病?？死锔窭?納賈爾綜合征Ⅱ型，由Arias于1962年發(fā)現(xiàn)，故又稱Arias綜合征（AriasSyndrome）。一般認為系常染色體顯性遺傳，伴不完全外顯。父母罕有近親婚配?；純焊渭毎麅绕咸烟侨＾D移酶部分缺乏，致膽紅素結合障礙，引起非結合膽紅素增高。因仍可產(chǎn)生少量結合膽紅素，故較少發(fā)生膽紅素腦病。臨床表現(xiàn)：Ⅰ型罕見，患者是致criglel-najjar型基因的純

15、合子。新生兒出生后迅速出現(xiàn)黃疸，多在出生后1～4天即有顯著黃疸，膽紅素濃度可高達289～816μmol/L，90%為非結合膽紅素；由于非結合膽紅素對腦組織有親和力，新生兒出生2周內常出現(xiàn)肌肉痙攣和強直、驚厥、角弓反張等膽紅素腦病表現(xiàn)?；颊邿o溶血現(xiàn)象，膽汁呈無色、無膽紅素，膽囊造影正常。Ⅱ型少見，但較Ⅰ型多見，是致Grigler-Najjar型基因雜合子。患者出生后不久出現(xiàn)黃疸，也有在幼年或成年期發(fā)病。病情較Ⅰ型相對較輕，無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，

16、智力發(fā)育正常。黃疸程度較Ⅰ型稍低，血清膽紅素波動于85～374μmol/L，膽紅素腦病少見。膽汁有色素，糞便中也有相當量的尿膽素。僅有少數(shù)患者因血中非結合膽紅素較高，從而引起錐體外系的損害。其他肝功能檢查皆正常。,鑒別診斷,檢查1.實驗室檢查黃疸嚴重，血清膽紅素>340μmol/L，伴有膽紅素腦病、苯巴比妥治療無效者，診斷為本病Ⅰ型；黃疸較輕，血清膽紅素<340μmol/L，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不明顯，苯巴比妥治療有一定效果者，診

17、斷為本?、蛐汀?.其他輔助檢查肝活檢正常，偶有膽栓存在。電鏡下肝細胞結構大致正常。Ⅰ型可見肝細胞內質網(wǎng)較為突出，肝細胞內偶見不規(guī)則小泡，細胞質內有特殊顆粒存在。Ⅱ型可有肝細胞滑面內質網(wǎng)肥大和增生等改變。有膽紅素腦病時，可見腦皮質、丘腦和基底神經(jīng)核被膽紅素深染。腎乳頭、腸黏膜、心內膜等處有明顯的膽紅素沉積。診斷Ⅰ型診斷主要根據(jù)血清非結合膽紅素明顯升高，且無溶血證據(jù)。肝功能及肝穿刺活組織檢查正常。Ⅱ型：因肝內BGT葡萄糖醛酸轉移酶部

18、分缺乏，用苯巴比妥治療可降低血清膽紅素濃度，臨床上可視其對酶誘導劑的治療反應，來鑒別Ⅰ型或Ⅱ型克里格勒-納賈爾綜合征。,crigler-najjar綜合征治療：,1.Ⅰ型（1）出生后1周內應采取血漿置換療法，以降低血漿中非結合膽紅素的濃度，防止腦組織損傷和膽紅素腦病發(fā)生；能暫時改善癥狀。（2）因肝內無BGT，故對酶誘導劑苯巴比妥無效。（3）光照療法：每天須保持15小時光療方能維持血清膽紅素濃度在安全范圍內，可使黃疸降低，膽紅素腦病減少，

19、能暫時改善癥狀。（4）用錫原卟啉靜脈注射治療本病，取得滿意療效。錫原卟啉為一種血紅素加氧酶的抑制劑，使血紅素轉變?yōu)槟懢G素的過程被抑制，減少膽紅素的生成。2.Ⅱ型（1）因肝內BGT部分缺乏，用膽紅素葡萄糖醛酸轉移酶的誘導劑苯巴比妥治療可降低血清膽紅素濃度；應堅持長期持續(xù)治療，適當改善非結合型高膽紅素血癥，從而使部分患兒生存到成年。苯巴比妥（魯米那）衍生物之類的藥物，副作用較小。（2）光照療法也有一定效果，利用日光或一定波長的人工燈光照射

20、患兒。光照能改變膽紅素的有關異構體，加速非結合膽紅素的排出而減輕黃疸。波長430～470nm的光波，可促使間接膽紅素氧化，產(chǎn)生無色的水溶性物質，直接分泌入膽汁或從腎臟排出。隨著年齡增長光療的效果越來越差。（3）應避免使用阿司匹林（乙酰水楊酸）等藥物，因該藥能同血清非結合膽紅素競爭與白蛋白結合，使血清非結合膽紅素增加而誘發(fā)膽紅素腦病。目前正在實驗的新的治療方法是肝臟移植和肝細胞移植。,鑒別診斷4,Lucey-Driscoll綜合征是一種

21、先天性膽紅素代謝異常的疾病，在新生兒第一周即有明顯的黃疸。概述：本綜合征是一種先天性膽紅素代謝異常的疾病，在新生兒第一周即有明顯的黃疸。其母親并無明顯疾患，但她所生育的孩子中可有二個以上發(fā)生同樣情況。母親妊娠末3月血漿出現(xiàn)BGT抑制物，分娩后一般即從母體和新生兒血中迅速清除?；純貉蠦GT抑制物可能是類固醇類(促孕性激素)，引起肝細胞攝取、結合膽紅素障礙，患兒及母親血中抑制物濃度比正常高3－5倍，但其濃度與黃疸輕重無明確關系。新生兒4

22、8h內出現(xiàn)黃疸，血非結合膽紅素>340uM(20mg/dl)。 血清膽紅素常在18～62毫克%，主要為間接反應型，常常發(fā)生核黃疸。若能存活的孩子，一般在第一月內血清膽紅素濃度恢復正常，故黃疸屬暫時性。 需與哺乳性黃疸鑒別，后者因母乳含有孕烷-3,20-二醇、某些不飽和脂肪酸、過量脂蛋白脂酶干擾或抑制BGT，停止母乳哺育黃疸即可消退。病因：尚未闡明?；純貉寮捌鋺言心赣H的血清均可抑制大鼠肝細胞之葡萄糖醛酸轉換酶活性，從而抑制膽紅素

23、的結合。30，20a-孕二醇被認為是一有效的抑制物。從母親血清中雖已提取到孕酮，但未被證明其為致病因素。治療在新生兒黃疸嚴重時，為預防發(fā)生核黃疸，可采用輸血換血療法。,其他鑒別,溶血性黃疸：常由于溶血引起，伴隨貧血、網(wǎng)織紅細胞增多、以非結合性膽紅素增高為主，尿膽原+，尿膽紅素-,骨髓中紅系增生明顯，根據(jù)患者化驗結果可排除。如溶血性貧血等。梗阻性黃疸：常見伴隨癥狀血中結合膽紅素顯著升高，尿膽紅素陽性，皮膚瘙癢，大便呈白陶土色，根據(jù)