四抗心律失常藥

1、抗心律失常藥Antiarrhythmic drugs,概 述,心律失常（arrhythmia): 心臟沖動(dòng)形成和傳導(dǎo)異常所致心動(dòng)節(jié)律和頻率的異常，此時(shí)心房、心室正常激活和運(yùn)動(dòng)順序發(fā)生障礙。心律(heart rhythm)：即節(jié)律，心率(heart rate)：即頻率。,快反應(yīng)細(xì)胞：心臟工作肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞膜電位大，除極速率快，屬“快反應(yīng)細(xì)胞”，它們的舒張期自動(dòng)除極由Na+內(nèi)流所啟動(dòng)。慢反應(yīng)細(xì)胞：竇房結(jié)、房室結(jié)細(xì)胞膜電位小，除極速

2、率慢，屬“慢反應(yīng)細(xì)胞”，它們的舒張期自動(dòng)除極主要由Ca2+內(nèi)流所致。,一 、正常心肌細(xì)胞膜電位,,靜息電位(resting potential)：心肌在靜息狀態(tài)時(shí)，膜內(nèi)電位負(fù)于膜外，約為-90mv，處在極化狀態(tài)，這是由于心肌細(xì)胞內(nèi)高濃度的K+外流所造成的。動(dòng)作電位(action potential)：心肌細(xì)胞興奮時(shí)，先后發(fā)生去極化與復(fù)極化而形成動(dòng)作電位。,心肌細(xì)胞膜電位,心肌細(xì)胞內(nèi)外離子分布不同,其靜息電位為膜內(nèi)負(fù)于膜外,約-90mV

3、,當(dāng)心肌細(xì)胞受到刺激(或自發(fā)的)發(fā)生興奮,出現(xiàn)除極化,形成動(dòng)作電位.動(dòng)作電位分為5個(gè)時(shí)相, 其中與本章要介紹的抗心律失常藥關(guān)系最密切的是0相、3相、4相,一、動(dòng)作電位0期（除極期）：Na+內(nèi)流，Vmax1期（快速?gòu)?fù)極初期）：K+外流2期（緩慢復(fù)極期）：Ca2+、Na+內(nèi)流， K +外流3期（快速?gòu)?fù)極末期）：K +外流4期（靜息期）：,0期,1期,2期,4期,3期,1期,2期,3期,4期,動(dòng)作電位時(shí)程,0相至3相的時(shí)程合稱為動(dòng)

4、作電位時(shí)程（APD， action potential duration）。,有效不應(yīng)期,復(fù)極過(guò)程中膜電位恢復(fù)到-60至-50mV時(shí)，細(xì)胞才對(duì)刺激發(fā)生可擴(kuò)布的動(dòng)作電位。從除極開(kāi)始到這以前的一段時(shí)間即為有效不應(yīng)期（ERP，effective refractory period），它反映鈉通道恢復(fù)有效開(kāi)放所需的最短時(shí)間。,在一個(gè)APD中，ERP的比值增大，就不易發(fā)生快速型心律失常。,,,心肌及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞的膜電位較大（負(fù)值較大-90mV

5、），除極速率快，傳導(dǎo)速度也快，呈快反應(yīng)電活動(dòng)，其除極由Na+內(nèi)流所促成；竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞膜電位?。ㄘ?fù)值較小-60mV），除極慢，傳導(dǎo)也慢，呈慢反應(yīng)電活動(dòng)，除極由Ca2+內(nèi)流促成。,正常心肌的電生理,快反應(yīng)和慢反應(yīng)電活動(dòng),,心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位表現(xiàn)為兩種形式：心房肌、心室肌和浦肯野纖維的去極化，由Na+內(nèi)流所致，去極迅速，傳導(dǎo)速度快，靜息電位高（-80～-95mV），屬快反應(yīng)細(xì)胞，其動(dòng)作電位稱為快反應(yīng)電位。竇房結(jié)、房室結(jié)和有病變的快

6、反應(yīng)細(xì)胞的去極，由Ca2+內(nèi)流所致，去極速度慢，傳導(dǎo)速度也慢，靜息電位低（-40～-70mV），屬慢反應(yīng)細(xì)胞，其動(dòng)作電位稱為慢反應(yīng)電位。,一 心律失常的形成,心律失常發(fā)生的原因可歸納為： 1、沖動(dòng)形成的異常 2、沖動(dòng)傳導(dǎo)的異常 3、二者兼有,1、沖動(dòng)形成異常,（1）異位節(jié)律點(diǎn)自律性增高（enhanced automaticity）正常情況下，竇房結(jié)自律性最高，控制全心的活動(dòng)。而心房傳導(dǎo)系統(tǒng)、房室結(jié)、浦肯野纖維

7、雖為自律細(xì)胞，但自律性較低，它們?yōu)闈撛谄鸩c(diǎn)。如果竇房結(jié)功能降低，或潛在起搏點(diǎn)的自律性增高，均可導(dǎo)致沖動(dòng)形成異常，出現(xiàn)心律失常。心房肌、心室肌這些非自律細(xì)胞，當(dāng)其靜息電位水平負(fù)值減小到-60mV以下時(shí)，也可出現(xiàn)自律性，引起心律失常。,,（1）自律性增高：自律細(xì)胞4相自發(fā)除極加快最大舒張電位減小自律和非自律細(xì)胞膜電位減小到-60mV或更小,心肌自律細(xì)胞活動(dòng)的三個(gè)主要決定因素,A, 4相最大舒張電位B, 4相除極速率C, 0相

8、閾電位,1. 沖動(dòng)形成異常,（2）后除極與觸發(fā)活動(dòng) 后除極(after depolarization)：在一個(gè)動(dòng)作電位中繼0相除極后所發(fā)生的除極，其頻率較快，振幅較小，呈振蕩性波動(dòng)，膜電位不穩(wěn)定，容易引起異常沖動(dòng)發(fā)放，這稱為觸發(fā)活動(dòng)。根據(jù)后除極發(fā)生的時(shí)間不同，可將其分為早后除極（early afterdepolarization,EAD)和遲后除極(delayed afterdepolarization,DAD).,后除極早后除極

9、(EAD,early..)：發(fā)生在完全復(fù)極之前的2或3相中，主要是由于Ca2+內(nèi)流增多所引起的。遲后除極(DAD,delayed..)：發(fā)生在完全復(fù)極之后的4相中，是細(xì)胞內(nèi)Ca2+過(guò)多，誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流所致。,,2. 沖動(dòng)傳導(dǎo)異常,（1）單向性傳導(dǎo)障礙：包括傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯，如房室結(jié)傳導(dǎo)或房室束支傳導(dǎo)阻滯。由于房室傳導(dǎo)主要由副交感神經(jīng)控制，因此，一些房室傳導(dǎo)阻滯可采用阿托品糾正。（2）折返激動(dòng)(reentry),折返激動(dòng)一次沖

10、動(dòng)經(jīng)環(huán)形通路返回原處而再次激動(dòng)并繼續(xù)向前傳導(dǎo)的現(xiàn)象稱為折返。,單個(gè)折返—早搏；連續(xù)折返—心動(dòng)過(guò)速、撲動(dòng)；多個(gè)微型折返—顫動(dòng)。凡能消除單向傳導(dǎo)阻滯（改善傳導(dǎo)）或使其變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯（加強(qiáng)傳導(dǎo)抑制）以及延長(zhǎng)ERP的藥物均可消除折返，具有抗心律失常作用,20,二、心律失常分類,緩慢型心律失常(bradyarrhythmia)竇性心動(dòng)過(guò)緩 （病竇綜合征）傳導(dǎo)阻滯,快速型心律失常 房性期前收縮 心房纖顫

11、 心房撲動(dòng) 室性期前收縮 心室顫動(dòng)、心室撲動(dòng) 室性心動(dòng)過(guò)速 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速,21,三、抗心律失常藥的基本電生理作用,降低自律性 減少后除極和觸發(fā)活動(dòng) 改變傳導(dǎo)性，終止或取消折返激動(dòng)加快傳導(dǎo)——取消單向傳導(dǎo)阻滯減慢傳導(dǎo)——變單向傳導(dǎo)阻滯為雙向傳導(dǎo)阻滯,22,改變不應(yīng)期，終止或防止折返的發(fā)生絕對(duì)延長(zhǎng)ERP：延長(zhǎng) APD、 ERP，以延長(zhǎng)ERP更顯著相對(duì)延長(zhǎng)ERP：縮短APD、ERP，以縮短APD

12、更顯著使相鄰細(xì)胞不均一的ERP趨向均一化,23,四、抗心律失常藥分類,24,I類 鈉通道阻滯藥,IA類：適度阻滯鈉通道，對(duì)Vmax中等抑制， 減慢傳導(dǎo)，延長(zhǎng)復(fù)極 IB類：輕度阻滯鈉通道，對(duì)Vmax輕度抑制， 略減慢傳導(dǎo)或不變，加速?gòu)?fù)極 IC類：重度阻滯鈉通道，對(duì)Vmax重度抑制， 明顯減慢傳導(dǎo)，對(duì)復(fù)極影響小,25,奎尼丁(quinidine),金雞

13、納樹(shù)皮所含的生物堿，奎寧的右旋體 直接作用 間接作用 1 降低自律性 1 抗M-膽堿作用2 減慢傳導(dǎo) 2 抗α-受體的作用3 延長(zhǎng)ERP4 防止后除極和觸發(fā)活動(dòng),〖藥理作用〗,五、代表藥物,IA類,26,奎尼丁(quinidine),〖臨床應(yīng)用〗——廣譜治療各種快速性心律失

14、常，常用于房顫和房撲轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防室上性和室性心動(dòng)過(guò)速——重要的轉(zhuǎn)復(fù)心律的藥物之一,IA類,27,奎尼丁(quinidine),〖不良反應(yīng)〗 胃腸道反應(yīng)： 惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及食欲不振 金雞納反應(yīng)（chichonic reaction)：耳鳴、聽(tīng)力喪失、視覺(jué)障礙、暈厥、譫妄等 心臟毒性反應(yīng)：傳導(dǎo)阻滯、心室復(fù)極明顯延遲，奎尼丁暈厥（尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速） 血栓栓塞,IA類,28,利多卡因（lidocaine）,1. 降低自律性

15、, 提高心室致顫閾。2. 改變病區(qū)傳導(dǎo)。3. 相對(duì)延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，消除折返激動(dòng)。4. 防止后除極和觸發(fā)活動(dòng)。,〖藥理作用〗,IB類,29,〖臨床應(yīng)用〗 各種室性心律失常,# 急性心肌梗死合并室性心律失常為首選藥 改善心肌缺血# 洋地黃中毒引起的心律失常、外科手術(shù)、麻醉等引起的室性早搏、 室性心動(dòng)過(guò)速及室顫,利多卡因（lidocaine）,IB類,30,苯妥英鈉（Phenytoin Sodium）,1、降低浦肯野纖維自

16、律性；2、相對(duì)延長(zhǎng)ERP 3、與洋地黃競(jìng)爭(zhēng)Na+，K+-ATP酶，抑制洋地黃中毒所致的晚后除極及觸發(fā)活動(dòng)臨床用途：室性心律失常，尤強(qiáng)心苷中毒所致者。 心肌梗死、心臟手術(shù)、麻醉、電復(fù)律等引起的室性心律失常。,IB類,31,IC 類藥（重度阻滯鈉通道) —— 普羅帕酮、氟卡尼,共同的藥理作用： 1. 明顯阻滯鈉通道 2. 對(duì)傳導(dǎo)的抑制作用強(qiáng)

17、 3. 抑制 4 相鈉內(nèi)流---降低自律性 4. 對(duì)復(fù)極過(guò)程影響小,IC類,32,用途： 室上性及室性早搏、心動(dòng)過(guò)速及房顫不良反應(yīng)：致心律失常，如傳導(dǎo)阻滯，竇房結(jié)功能障礙，加重心衰等。,IC類,33,阻斷β受體對(duì)心臟的作用。阻斷兒茶酚胺對(duì) If、IKS、INa、ICa的激活作用高濃度時(shí)的膜穩(wěn)定作用。,Ⅱ類藥： β-腎上腺素受體阻斷藥,34,普萘洛爾（Propr

18、anolol）,〖藥理作用〗1 抑制竇房結(jié)自律性，運(yùn)動(dòng)及情緒激動(dòng)時(shí)尤為明顯2 降低兒茶酚胺所致的晚后除極及觸發(fā)活動(dòng)3 高濃度時(shí)有膜穩(wěn)定作用，明顯減慢房室結(jié)傳導(dǎo)4 延長(zhǎng) ERP,Ⅱ類,35,臨床用途室上性心律失常: 竇性心動(dòng)過(guò)速、房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。 對(duì)房顫、房撲者僅減慢其心室率而不能轉(zhuǎn)復(fù)。 尤合并高血壓、心絞痛者。室性心律失常: 由運(yùn)動(dòng)和情緒激動(dòng)所誘發(fā)的室性心律失常。,普萘洛爾（Prop

19、ranolol）,Ⅱ類,36,Ⅲ類藥：選擇性延長(zhǎng)復(fù)極的藥物,胺碘酮 （Amiodarone） 〖藥理作用〗—— 廣譜 1. 阻滯鉀通道，延長(zhǎng)APD及ERP。 2. 阻滯鈉通道、鈣通道。 3. 非競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷α、β-受體。 4. 阻滯T3、T4與其受體結(jié)合。,37,降低自律性。 顯著延長(zhǎng)APD及ERP。 減慢傳導(dǎo)速度。 阻滯T3、T4與其受體結(jié)合。 非競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷α、β-

20、受體。擴(kuò)張冠脈、降低外周血管阻力，降低耗氧量、保護(hù)缺血心肌。（起初是用于抗心肌缺血）,胺碘酮（Amiodarone）,〖藥理作用〗,Ⅲ類,38,廣譜抗心律失常藥：各種室上性及室性心律失常將房撲、房顫及陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律,胺碘酮 （Amiodarone）,Ⅲ類,39,不良反應(yīng)——與劑量大小及用藥時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān) 心臟方面：竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室阻滯、Q-T間期延長(zhǎng)；低血壓、心功能不全。 消化道反應(yīng)；過(guò)敏反應(yīng) 眼角膜微粒沉

21、淀，震顫、面部色素沉著 肺間質(zhì)纖維化——定期檢查胸部X片。 甲狀腺功能亢進(jìn)或減退,胺碘酮 （Amiodarone）,Ⅲ類,40,IV類：鈣通道阻滯藥,維拉帕米（Verapamil）,41,藥理作用,主要抑制鈣內(nèi)流降低自律性 阻滯慢反應(yīng)細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，減低竇房結(jié)和房室結(jié)自律性。但可被反射性交感神經(jīng)興奮部分低消； 能減少后除極觸發(fā)活動(dòng)而降低異位自律性。減慢傳導(dǎo)速度 阻滯房室結(jié)Ca2+內(nèi)流，膜反應(yīng)減弱而減慢傳導(dǎo)。延長(zhǎng)

22、不應(yīng)期 阻滯Ca2+內(nèi)流 ，延長(zhǎng)不應(yīng)期而消除折返。,維拉帕米(Verapamil),IV類,42,用途,室上性心動(dòng)過(guò)速 對(duì)房室結(jié)折返所致的陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速療效佳，為首選藥?？诜深A(yù)防發(fā)作。房性心律失常 對(duì)房性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)，可減慢房室傳導(dǎo)而控制室率。,IV類,43,不良反應(yīng),靜脈注射可出現(xiàn)短暫而輕度的降壓作用；如注射速度過(guò)快可引起心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及誘發(fā)心力衰

23、竭，多見(jiàn)于與β受體阻斷劑合用或近期內(nèi)用過(guò)此藥的患者。防治 1、立即停藥； 2、可根據(jù)病情靜脈注射阿托品、鈣劑和異丙腎上腺素。 3、對(duì)低血壓及心力衰竭者可用多巴胺或多巴酚丁胺治療。禁用：病態(tài)竇房結(jié)綜合征及Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭及心源性休克。 對(duì)老人，尤其心、腎功能不良者應(yīng)慎用。,IV類,小 結(jié),廣譜（房性，室性心律失常） IA 類： 奎尼?。ǚ啃裕?；普魯卡因胺（室