小兒急性白血病

1、急性白血病,,一、前 言,白血病是造血組織中某一血細胞系統(tǒng)過度增生，浸潤到各組織和器官，從而引起一系列臨床表現(xiàn)的惡性血液病，是我國最常見的小兒惡性腫瘤。白血病在人群中年發(fā)病率約為3～5/10萬人口，按此計算，我國15歲以下兒童每年新發(fā)生白血病病例在15000人左右，占小兒各種惡性腫瘤之首。,1990～1992年上海市15歲以下兒童惡性腫瘤發(fā)病比率,1990 ~ 1994年19家醫(yī)院兒童白血病及惡性腫瘤年齡分布,在小兒白血病中急性白

2、血病占絕大多數(shù)，即90-95%，而慢性白血病約占3%。在急性白血病中，急性淋巴細胞白血病（ALL）占70～85%，急性非淋巴細胞白血病（ANLL）占15～30%。其死亡率在國際上占小兒總死亡率中第二位（僅次于意外損傷），結(jié)果見表。,各年齡組兒童前五位死因疾病排位,但是近些年隨著緩解率的提高，小兒惡性腫瘤的總病死率從過去的80/100萬兒童降至40/100萬兒童人口。小兒白血病，尤其是ALL的療效已有了長足的進步，已經(jīng)成為可以治愈的

3、惡性腫瘤，是當今療效最好、治愈率最高的惡性腫瘤之一。,我國上二醫(yī)新華醫(yī)院及北京兒童醫(yī)院小兒ALL 5年無病生存率已提高到75%以上，國際上德國的BFM協(xié)作組、美國的ST Jude兒童醫(yī)院均在80%以上，甚至更多。許多資料表明，第1年內(nèi)復發(fā)為20%，第2～4年復發(fā)每年2～3%，自診斷起存活6年無復發(fā)，獲長期存活和治愈是可能的。,二、急性淋巴細胞白血?。ˋLL）的分型,MICM分類： 形態(tài)學（morpholgoy) 免疫學（im

4、muology) 細胞遺傳學（cytogenetics) 分子生物學（molecular biology）,FAB分型（形態(tài)學分型） 1976年FAB協(xié)作組根據(jù)白血病細胞形態(tài)將ALL分為L1、L2、L3三個亞型。其中L1最常見，約占80%；L3 不足4%，采用形態(tài)學分型70%以上可以確診。,免疫學分型 應用單克隆抗體檢測淋巴細胞表面抗原標記，將ALL分為 T-ALL：約占10-15%，常見標記：CD1、CD3、

5、CD5、CD8、TDT B-ALL：約占80-89%，HLA-DR、CD79、CD19 early pre B-ALL：CyCD22陽性，SmIg、CyIg陰性 pre B-ALL：CyIg陽性， CyCD22、SmIg陰性 B-ALL：SmIg 陽性，CyCD22、CyIg陰性 My+-ALL：以淋巴系抗原為主，伴個別或次要髓系抗原標志，如CD13、CD33、CD14

6、等,細胞遺傳學分型 細胞遺傳學分型不僅對白血病發(fā)病機制的研究具有重要意義，對于兒童，它又是一項獨立于其它臨床和生物學指標的預后因素，ALL的染色體核型異?？杀憩F(xiàn)為數(shù)量異常、結(jié)構(gòu)異常。 數(shù)量異常:亞二倍體（染色體數(shù)小于46條） 超二倍體（染色體數(shù)大于46條) 假二倍體（46條，但有易位、

7、 倒置、重排等）,據(jù)眾多文獻報道及臨床觀察，超二倍體，特別是染色體大于50條者及正常核型的ALL對化療較敏感，CR率較高，預后較好。 亞二倍體或三倍體、四倍體預后差，對治療的反應不佳。 結(jié)構(gòu)異常：異位t（8；14） t（8；22） t（9；22） t（4；11）其中t（9；22）即Ph染色體，在兒童ALL中達5%，成人高達20～30%，是預后不良的一個重要指標。,蘇州醫(yī)學兒童醫(yī)院對83例ALL患兒進行染色體檢

8、查發(fā)現(xiàn)，預后較好的有正常核型、超二倍體t（15；17），緩解率100%，差的有t（9；22），t（4；11），不易緩解或近期復發(fā)，如25例核型異常的緩解2～3個月復發(fā)的5例，而14例正常核型無1例復發(fā)。所以，只有當白血病患兒的細胞遺傳生物學特性得以緩解，臨床療效才能鞏固。,分子生物學改變： 免疫球蛋白重聯(lián)基因重排 T淋巴細胞受體基因片段重排 ALL表達相關的融合基因：如t（9,22）

9、 /BCR-ABL、t（4,11）/MLL-AF4,臨床分型既往的臨床分型，分為高危急淋和標危急淋二種（表）表7-1 ALL的臨床分型,隨著化療的改進，許多高危患兒得到了很好的生存，但也有少數(shù)標危急淋療效欠佳，提示對化療的敏感性可能是影響預后的關鍵因素，甚至是相對獨立因素，說明不結(jié)合化療效果監(jiān)測，僅靠臨床分型來判斷預后尚不夠完善，有必要在化療早期對化療效果進行監(jiān)測，以調(diào)整化療前對預后的評估。目前將其分為高危、中危、低危三種。,急性

10、淋巴細胞白血病臨床分型 標危（SR-ALL） 1.潑尼松治療7天反應好，第8天外周血幼稚細胞<1×10^9/L 2.年齡≥1歲，<6歲 3.WBC<20×10^9/L 4.誘導化療第15天骨髓達M1（原淋+幼淋<5%）或M2（原淋+幼淋5% ~25%） 5.誘導化療第33天骨髓達M1,中危（IR-ALL）： 1.潑尼松治療7

11、天反應好，第8天外周血幼稚細胞<1×10^9/L 2.年齡< 1歲或 ≥ 6歲 3.WBC ≥ 20×10^9/L 4.誘導化療第15天骨髓達M1（原淋+幼淋<5%）或M2（原淋+幼淋5% ~25%） 5.誘導化療第33天骨髓達M1 6.T-ALL 7.符合SR標準，但誘導化療后15天骨髓達M3，而誘導化療33天骨髓達M1,高危

12、（具備其中之一為高危） 1.潑尼松治療7天反應差，第8天外周血幼稚細胞≥ 1×10^9/L 2.IR且誘導化療后15天骨髓仍M3 3.誘導化療第33天骨髓達M2或M3 4. t（9,22）/BCR-ABL、t（4,11）/MLL-AF4 5.TL或CNSL 6.縱膈受累,注明： 三個時間點： （1）強的松試驗第7-8天，外周血白血病細胞絕對值&g

13、t;1000/m3。 （2）聯(lián)合化療第15天，骨髓屬于M1、M2或M3。 （3）治療第28-35天，未達到緩解。M1：骨髓幼稚細胞25%,急性非淋巴細胞白血?。ˋNLL） 1.形態(tài)學分型（FAB分型） 1）急性髓細胞白血病微分化型（M0）：骨髓中原始細胞>30%，無Auer小體 2）急性粒細胞白血病未分化型（M1）：骨髓中原粒細胞≧90% 3）急性粒

14、細胞白血病部分分化型（M2）：骨髓中原粒細胞占30-89% 4）早幼粒細胞白血病（M3）：早幼粒細胞>30%。M3a、M3b 5）粒單核細胞白血?。∕4）：各階段粒細胞30-80%，各階段單核細胞>20% 6）急性單核細胞白血?。∕5）：各階段單核細胞>80%,7）紅白血?。∕6）：骨髓中幼紅細胞≧ 50% 8）急性巨核細胞白血?。?/p>

15、M7）：骨髓中原始巨核細胞≧ 30%,臨床表現(xiàn) 1.起?。捍蠖嗥鸩〖?，面色蒼白、精神不振、乏力、食欲低下、鼻衄或牙齦出血；部分以發(fā)熱或骨關節(jié)疼痛為首發(fā)癥狀 2.發(fā)熱：不規(guī)則熱 3.貧血：出現(xiàn)早，雖病情進展加重 4.出現(xiàn)：皮膚、黏膜為主。病因：血小板減少、凝血因子缺乏、毛細血管受損、DIC 5.白血病細胞浸潤引起的癥狀、體征： 1）肝

16、脾、淋巴結(jié)腫大 2）骨關節(jié)浸潤 3）CNSL、TL 4）綠色瘤 5）其它,實驗室檢查 1.外周血象：白細胞數(shù)升高，可見大量原始、幼稚細胞，伴貧血、血小板減少 2.骨髓象：確立診斷、評價療效依據(jù) 3.組化染色 4.溶菌酶檢查 5.染色體和基因分

17、析 6.免疫學檢查：確定細胞來源 流式細胞儀 7.血液生化改變,鑒別診斷： 1.再生障礙性貧血 2.傳染性單核細胞增多癥 3.類白血病反應 4.風濕性關節(jié)炎,治療,白血病的可治愈性 白血病是可治愈的，這個信念作為兒科醫(yī)生一定要樹立，兒童白血病是少數(shù)可治愈的惡性腫瘤中的一種，目前認為可治愈的惡

18、性腫瘤有：惡性葡萄胎、小細胞肺癌、兒童白血病、淋巴瘤等，這些疾病的特點除小細胞肺癌外，都發(fā)生在生命的早期。,白血病細胞動力學特點及意義 細胞周期：從一次分裂結(jié)束到下次分裂結(jié)束 G1期增殖細胞群 S期 M期 G2期 暫不增殖

19、細胞群——G0期細胞,,,,,,,,,白血病細胞的分裂周期比正常細胞長，許多研究資料報告為5～8天，而正常骨髓細胞為2～4天。所以現(xiàn)代化療制定的方案就是充分利用白血病細胞比正常細胞增殖緩慢這一特性，安排療程間歇，一旦正常造血恢復，即行再一次化療，殺滅白血病細胞，使其形成梯形下降趨勢，最終消亡。,白血病治療原則 早期足量、多藥聯(lián)合，髓外白血病預防、個體化治療在一定劑量范圍內(nèi)，藥物劑量增加1倍，對白血病細胞的殺傷力增加10倍，一個用

20、藥充分、有效的一個療程化療可殺傷2～5個對數(shù)級白血病細胞。初診時病人白血病細胞占絕大多數(shù)，此時大劑量化療受到打擊的主要是白血病細胞。最理想的藥物劑量是在患兒可耐受的情況下，盡量用至白血病細胞的藥效曲線頂部。,防止耐藥性產(chǎn)生。用至骨髓再生低下，嚴重的骨髓再生低下而又不危及生命是足量最客觀的標準，也是有效的誘導緩解所必要的過程，實踐證明：化療后WBC最低值小于0.5×109/L比高于0.5×109/L其最終效果好。

21、強化療效方案盡可能在1年內(nèi)（特別是前半年）集中使用。,在每一療程中，細胞毒藥物的使用最好不要超過10天，一般在5～7天，因為白血病細胞的破壞大多發(fā)生在7天之內(nèi)，延長細胞毒藥物的使用只能阻止正常細胞的恢復而加重骨髓衰竭期，強化療的最大反應要在停止治療后7～10天才出現(xiàn)。隨著白血病生存期的延長，CNSL發(fā)病率明顯上升，尤其ALL可高達40～50%。,治療方法有：全腦+全脊髓放療，效果確切，但副作用大；全腦放療+鞘注MTX；HD-MTX

22、+鞘注MTX個體化根據(jù)病人的體質(zhì)條件選擇治療方案，如初診時患兒出血或感染嚴重，或白細胞數(shù)>100×109/L時，可先選擇較溫和的化療方案，如VP或VCP，使病人腫瘤負荷下降，一般情況好轉(zhuǎn)后，再用強烈化療。,根據(jù)病人經(jīng)濟條件選用治療方案病人對治療的反應，尤其是對強的松試驗的反應，比診斷時的分型對預后更重要，有研究報告：原始+幼稚細胞在化療7天后骨髓中25%的只有47%。根據(jù)藥敏實驗選擇治療方案的研究仍在實驗中。,具

23、體方案誘導緩解：VDLP↓鞏固治療：CAM ↓早期強化： ↓維持 →加強↑ ↓ 強化←維持,實踐證明，兒童白血病的化學治療是一個系統(tǒng)工程，實施規(guī)范系統(tǒng)化的化療方案是提高白血病化療效果的關鍵。,ALL化療方案,維持強化治療方案,四、急性白血病療效標準,完全緩解（Complete remission CR): 臨床無白血病細胞浸潤所致的癥狀和體征，生活正?；蚪咏?。 血象：Hb≥ 100克/L

24、（男），或≥ 90克/L（女及兒童），中性粒細胞絕對值≥ 1.5×109/L，血小板≥ 100×109/L，外周血白細胞分類中無白血病細胞。 骨髓象：原始細胞加幼稚細胞≤ 5%，紅細胞系和巨核細胞系正常。,部分緩解（Partial remission PR)： 骨髓中原始細胞加幼稚細胞>5%，但≤ 20%，或臨床、血象中有一項未達完成緩解標準者。未緩解（non remission NR):

25、 指骨髓象，血象及臨床3項均未達到上述標準者。 持續(xù)完全緩解（Continuous complete remission, CCR): 指從治療后完全緩解之日起計算，其間無白血病復發(fā)達3～5年以上者。,長期存活 自急性白血病確診之日起，存活時間（包括無病或帶病生存）達5年或5年以上者。臨床治愈 指停止化學治療5年或無病生存達10年者。白血病復發(fā) 治療達到CR后，又發(fā)生下列三項之一者稱為復發(fā),骨髓原始

26、細胞加幼稚細胞>5%但≤ 20%，經(jīng)過有效抗白血病治療一個療程仍未能達到骨髓完全緩解標準者； 骨髓原始細胞加幼稚細胞>20%者 骨髓外白血病細胞浸潤者,五、化療期間常規(guī)檢查,每周系統(tǒng)體檢一次，包括生命體征（心率、呼吸、血壓）、體重、口腔、肛周粘膜及睪丸，骨髓抑制期更需每天觀察皮膚、粘膜出血點、瘀斑及粘膜潰瘍情況。每周兩次血常規(guī)檢查，骨髓抑制期每天復查。,ALL初治患兒化療第7天及第4周末行骨髓穿刺了解緩解情況，

27、以后每次強化治療前復查骨穿，腰穿。體溫≥ 38.5℃ 持續(xù)2小時不退者需做血培養(yǎng)應用蒽環(huán)類藥物前后觀察心臟體征、監(jiān)測心電圖；骨髓抑制期出現(xiàn)呼吸道癥狀者需拍胸片（必要時CT），以了解病變性質(zhì)，及早發(fā)現(xiàn)某些機會性感染灶。,應用MTX、Aase、NVT等肝損害藥物時每周復查肝、腎功能。應用Aase前必須做過敏試驗，用藥期間應低脂飲食，當出現(xiàn)腹痛等可疑癥狀應及時檢查血、尿淀粉酶。誘導治療期間幾乎每個患兒都會程度不同地出現(xiàn)治療相關的毒性反