骨質(zhì)疏松癥內(nèi)科講課,寧南

1、自貢市第四人民醫(yī)院 黃穎靚,骨質(zhì)疏松癥診斷與治療,,,,正常骨 骨質(zhì)疏松骨,以骨強度受損導致骨折危險性升高為特征的骨骼疾病。骨強度主要反映了骨密度和骨質(zhì)量兩個方面的綜合特征。,骨質(zhì)疏松癥目前的定義,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2001): 785-95,歐美國家：一生中將發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的婦女 30%；男子 12%,?

2、美國10年前骨質(zhì)疏松骨折費用約$60億/年2000年則高達$150-160億/年。?日本約為$106億/年,,,,,骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病人數(shù)高,,,,,,骨質(zhì)疏松性骨折1,心臟病發(fā)作2,中風3,乳腺癌4,5,10,15,20,年發(fā)病人數(shù)（10萬）,,1 1996年美國每年估計（所有年齡） 2 1996年美國每年估計（女性，＞29歲） 3 1996年美國每年估計（女性，＞30歲） 4 1996年美國估計（新

3、病例，所有年齡的女性）,,0,,,,,,中國絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的發(fā)生情況1,% 婦女,1.3,25.4,53.3,60.2,53.8,0,0,11.1,28.9,42.3,脊椎,股骨頸,年齡范圍,年齡范圍,1Based upon Hologic cut-off values. Spine = 0.717 g/cm2, femoral neck = 0.493 g/cm2Woo et al. Osteopor Int (2001);

4、12:289-293,流行病學專家指出1990年全球髖部骨折有170萬例，預言至2050年將超過600萬，其中75%和50%將分別在發(fā)展中國家和亞洲國家。,Ross PD et al. Ann Intern Med 1991;114-23.Silverman SL. Bone 1992;13 (suppl 2):S27-31. Cooper C, et al. Am J Epidem 1993;137:1001-5.Lyles e

5、t al. Am J Med 1993;94:595-601. Schlaich C, et al. Osteoporos Int 1998;8:261-7.,骨質(zhì)疏松的影響,活動能力下降活動減少引起更多的骨量丟失腹部壓迫、食欲減退肺功能減退睡眠失調(diào)壽命縮短自尊喪失,Photo courtesy of the National Osteoporosis Foundation,骨小梁的減少使骨強度降低,,骨密度,骨質(zhì)量,,,

6、+,幾何學和微結(jié)構(gòu)骨轉(zhuǎn)換率礦化程度損傷累積基質(zhì) / 膠原質(zhì)量,aBMD = g/cm2vBMD = g/cm3,骨強度,骨質(zhì)疏松損害骨強度，增加骨折的危險性,Slide Modified: on: 9/4/2003 8:44:06 AM SL3 Rev: 47on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128,Review: WPDF# for global kit: LX2003

7、08c (Li Xie 090403),Reviewer Memo:,Source: see reference in notes,Memo: made title active tense 15Aug03 - MRmodified notes 15Aug03 - MR,Adapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001,＝,常用骨密度測定方法

8、,單光子骨密度測量儀(SPA) 單能X線吸收骨密度測量儀(SXA) 雙能X線吸收骨密度測量儀(DEXA) 定量CT(QCT,PQCT),DXA法測定骨密度的特點,安全性精確性準確性標準化的人口數(shù)據(jù)資料與骨折危險性相關(guān)診斷的“金標準”,骨密度測定臨床指征,①女性65歲以上和男性70歲以上，無其它骨質(zhì)疏松危險因素;②女性65歲以下和男性70歲以下，有一個或多個骨質(zhì)疏松危險因素;③有脆性骨

9、折史或(和)脆性骨折家族史的男、女成年人;④各種原因引起的性激素水平低下的男、女成年人;⑤X線攝片已有骨質(zhì)疏松改變者;⑥接受骨質(zhì)疏松治療進行療效監(jiān)測者;⑦有影響骨礦代謝的疾病和藥物史。,骨疏松癥的分類,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松（15-20%） 特發(fā)性骨質(zhì)疏松（1-2%）,骨質(zhì)疏松主要危險因素,,生活飲食因素,低鈣及高蛋白攝入酒精中毒肝病吸煙、咖啡因等,活動減少/不良生活習慣,,內(nèi)分泌因素,雌激素缺乏（絕經(jīng)）雄激素減少降鈣素缺乏

10、,,年齡老化,骨質(zhì)疏松,,藥物,激素皮質(zhì)醇抗驚厥藥等,,VitD,鈣吸收異常飲食缺乏VitD缺乏陽光日曬等,,,性別、種族、遺傳,女性多于男性白種人較多發(fā),腎功能減弱,高鈣尿慢性腎功能減退等,消化系統(tǒng)等功能的減退,女性骨質(zhì)疏松發(fā)病原因,男性骨質(zhì)疏松發(fā)病原因,骨質(zhì)疏松診斷,根據(jù)2011年版的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南2011》，診斷標準如下:1.發(fā)生脆性骨折2.基于骨密度的診斷:骨密度(BMD):T-Score≤-2.5

11、SD者為骨質(zhì)疏松注：脆性骨折是指在無外傷或輕微外傷的情況下發(fā)生的骨折。輕微外傷是指在站立高度或低于此高度下所發(fā)生的損傷。,DXA測定,骨密度值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足1個標準差屬正常;降低1～2.5個標準差之間為骨量低下(骨量減少);降低程度等于和大于2.5個標準差為骨質(zhì)疏松;骨密度降低程度符合骨質(zhì)疏松診斷標準同時伴有一處或多處骨折時為嚴重骨質(zhì)疏松。注：現(xiàn)在常用T-Score(T值)表示。,DXA測定,1.骨密度

12、檢查后通常給出T 值，其含義為與正常人的巔峰骨密度(即健康青年的骨密度)相比，受測試者骨密度的變化情況，具體表示為T值= (測定值-骨峰值)/ 正常成人骨密度標準差。 2.骨密度測量后亦給出Z 值，Z 值含義為與正常人同年齡組相比受測試者骨密度的變化情況，具體表示為Z 值= (測定值-同齡人骨密度均值)/ 同齡人骨密度標準差。,DXA測定,根據(jù)我國最新的專業(yè)學會的規(guī)定，T 值用于表示絕經(jīng)后婦女和大于50 歲男性的骨密度水平。對于兒童

13、、絕經(jīng)前婦女以及小于50 歲的男性，其骨密度水平建議用Z 值表示，但是就Z值而言未給出具體范圍，這可能是因為要密切結(jié)合臨床具體情況才能確定，不能單單看Z值就下定論。 無論T值還是Z值，只要小于0，就意味著骨骼強度受損，越小則表示骨折的風險越高。依據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的標準，T值≥-1屬于正常范圍，-1~-2.5屬于骨量低下，≤-2.5為骨質(zhì)疏松。骨量低下是骨質(zhì)疏松的前奏，必要時同樣需要藥物干預。,亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具（Oste

14、oporosis Self-assessment Tool for Asians，OSTA）,此工具基于亞洲8個國家和地區(qū)絕經(jīng)后婦女的研究，收集多項骨質(zhì)疏松危險因素并進行骨密度測定，從中篩選出11個與骨密度具有顯著相關(guān)的風險因素，再經(jīng)多變量回歸模型分析，得出能最好體現(xiàn)敏感度和特異度的2項簡易篩查指標，即年齡和體重。OSTA指數(shù)計算方法是：（體重-年齡）×0.2，結(jié)果評定如下：風險級別 低>1，中-1~-4，高<

15、-4,骨質(zhì)疏松性骨折風險預測簡易工具（FRAX）,世界衛(wèi)生組織推薦的骨折風險預測簡易工具（WHO Fracture Risk Assessment Tool，F(xiàn)RAX）可用于計算10年發(fā)生髖部骨折及任何重要的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率。適用人群：沒有發(fā)生過骨折又有低骨量的人群（T值＞-2.5），因臨床難以作出治療決策，適用FRAX工具，可以方便快捷地計算出每位個體發(fā)生骨折的絕對風險，為制定治療策略提供依據(jù)。適用人群為40～90歲男女，＜4

16、0歲和＞90歲的個體可分別按40歲或90歲計算。 局限性：由于我國目前還缺乏系統(tǒng)的藥物經(jīng)濟學研究，所以尚無中國依據(jù)FRAX結(jié)果計算的治療閾值。臨床上可參考其他國家的資料，如美國指南中提到FRAX工具計算出髖部骨折概率≥3%或任何重要的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率≥20%時，視為骨質(zhì)疏松性骨折高?；颊?，而歐洲一些國家的治療閾值髖部骨折概率≥5%。我們在應用中可以根據(jù)個人情況酌情決定。,診斷原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥之前必須除外繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,根

17、 據(jù)詢問病史 體格檢查實驗室檢查 影像學檢查,實驗室檢查,根據(jù)鑒別診斷需要可選擇檢測血、尿常規(guī)，肝、腎功能，血糖、鈣、磷、堿性磷酸酶、性激素、25(OH)D和甲狀旁腺激素等。,實驗室檢查,根據(jù)病情的監(jiān)測、藥物選擇及療效觀察和鑒別診斷需要，有條件的單位可分別選擇下列骨代謝和骨轉(zhuǎn)換的指標(包括骨形成和骨吸收指標)。這類指標有助于骨轉(zhuǎn)換的分型、骨丟失速率及老年婦女骨折的風險性評估、病情進展和干預措施的選擇和評估。骨形成指標

18、：血清堿性磷酸酶(ALP)，骨鈣素(OC)、骨源性堿性磷酸酶(BALP)，l型前膠原C端肽(PICP)、N端肽(PINP);骨吸收指標：血漿抗酒石酸酸性磷酸酶(TPACP)及l(fā)型膠原C端肽(S-CTX)，尿吡啶啉(Pyr)和脫氧吡啶啉(d-Pyr)，尿I型膠原C端肽(U-CTX)和N端肽(U-NTX)等。注：目前國際上多推薦P1NP為首選骨形成標志物，β-CTX為首選骨吸收標志物。,對糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松癥關(guān)系的認識,1932年—

19、—Cushing 確認過量的內(nèi)源性糖 皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松的關(guān)系1948年——首次報道外源性糖皮質(zhì)激素對 類風濕關(guān)節(jié)炎的治療作用 目前確定：糖皮質(zhì)激素的使用是導致 繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的主要原因,糖皮質(zhì)激素誘發(fā)骨質(zhì)疏松（GIOP）的病理機制,骨形成?

20、 糖皮質(zhì)激素 性激素產(chǎn)生? 胃腸鈣吸收? 尿鈣? 血鈣?

21、 骨吸收活躍 PTH升高,,,,,,,,,,,,骨質(zhì)疏松,慢性疾病與骨質(zhì)疏松,1、胃腸吸收障礙： 如胃切除術(shù)后 腸道脂肪瀉 潰瘍性 結(jié)腸炎 空腸回腸分流 胰腺功能不全2、慢性肝腎?。?常見于原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化 慢性活動性肝炎 酒精性肝

22、硬化 慢性腎功能不全 尿毒癥3、自身免疫性疾病： 類風濕關(guān)節(jié)炎 強直性脊柱炎 紅斑狼瘡,骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn),骨痛（腰背酸疼痛）骨折身高縮短，骨骼畸形功能障礙（活動受限）,骨質(zhì)疏松常見骨折,椎體骨折橈骨遠端骨折 髖部骨折 肱骨外科頸骨折,骨質(zhì)疏松癥的治療目標,解除各種急、慢性骨痛　預防骨折發(fā)生　　　－提高骨強度　　?。苊獾购蛽p傷　改善骨質(zhì)量，糾正異常骨重建

23、,骨質(zhì)疏松治療有效性的觀察指標,疼痛和活動情況骨轉(zhuǎn)換生化指標骨密度 預防骨折發(fā)生 — 最終目的,骨質(zhì)疏松治療,非藥物干預（飲食、體育運動、飲食攝入足夠的鈣）或校正可變危險因素（吸煙、酒精濫用、摔倒的環(huán)境危險因素），適用于所有患者。,顯著減少骨折風險 迅速緩解疼痛，提高生活質(zhì)量 提高骨質(zhì)量，增加骨強度 使用方便、簡單 長期使用安全性高、依從性好 合理的性能/價格比,骨質(zhì)疏松治療的理想藥物,防治藥物,骨吸收抑制劑

24、 骨形成促進劑 氟化物 甲狀旁腺素二膦酸鹽 降鈣素 合成類固醇雌激素選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑注：鈣劑、維生素D及其衍生物是防治基礎(chǔ),,,,鈣元素含量,碳酸鈣（40%）氯化鈣（27%）枸櫞酸鈣(21%) 乳酸鈣(13%) 葡萄糖酸鈣(9%)

25、,每天攝入多少鈣合適？,出生 ~ 6月 400mg嬰兒6月 ~ 12月 600mg兒童 1 ~ 3歲 500mg 4 ~ 8歲 800mg青少年（9 ~18歲） 1300mg,19 ~ 50歲 1000mg 女性妊娠哺乳期 1

26、200mg絕經(jīng)后婦女 1000mg>50歲男性和婦女 1200mg,每天攝入多少鈣合適？,,鈣劑的正確服用,分次服比一次服吸收量多與飯同服或飯后即服，胃酸多利于無機鈣吸收，適合于低胃酸者。胃酸多利于無機鈣吸收，無機鈣的吸收與胃酸有關(guān)；有機鈣的吸收與胃酸水平無關(guān)。咬碎服，體表面積增加，利于吸收睡前服，減少夜間骨鈣的丟失,美國骨骼與礦物質(zhì)研究協(xié)會關(guān)于補鈣的潛在心血管

27、風險的聲明,大型研究顯示補鈣不增加心血管疾病風險，但老年人和腎功能損害者補鈣可能有較高的心血管疾病風險。,補鈣與腎結(jié)石補鈣與腎結(jié)石,腎結(jié)石形成是機體鈣代謝異常的結(jié)果，其主要成分是草酸鈣和磷酸鈣，與補鈣無直接關(guān)系。導致腎結(jié)石的主要原因是尿中草酸鹽含量過度，進餐同時補充鈣劑，能在腸道中結(jié)合草酸鹽并抑制其吸收，從而降低尿中草酸鹽。預防腎結(jié)石，不需限制鈣攝入。對腎結(jié)石患者應謹慎補充鈣劑（應監(jiān)測24小時尿鈣），并可幫助預防腎結(jié)石復發(fā)。,維生

28、素D1α (OH)D31,25(OH)2D3,維生素D及其衍生物,活性維生素D,促進間充質(zhì)細胞或骨髓基質(zhì)細胞向成骨細胞分化,促進骨骼礦化。刺激成骨細胞合成、分泌 IGF-1、TGF-β、BGP、ALP和 I型膠元。直接抑制甲狀旁腺增生和PTH合成。,,普通維生素D在體內(nèi)需要經(jīng)過肝25羥化酶和腎1α羥化酶兩步羥化。骨質(zhì)疏松多為老年患者，隨著年齡增長，腎1α羥化酶水平低下，體內(nèi)活性維生素D的水平低下，加上維生素D受體減少，故應補

29、充活性維生素D。GFR≤30ml時，腎臟的1-羥化功能受損。慢性肝功能障礙不影響25羥化，肝臟的25羥化功能不易受影響。,美國醫(yī)藥研究所推薦的維生素D量（1997年）,51～70歲 400IU（10μg）/d >71歲 600IU（15μg）/d如缺乏光照，應再增加日200IU,,使用普通維生素D時，可通過測定血中25（OH）D了解維生素D的營養(yǎng)狀態(tài)以調(diào)節(jié)劑量。使用活性維生素D及其類似物時，不能通過測定

30、血中25（OH）D水平評估維生素D的營養(yǎng)狀態(tài)。IOF建議老年人25（OH）D≥30ng/ml。,,有研究表明補充維生素D能增加老年人肌肉力量和平衡能力，因此降低了跌倒的危險，進而降低骨折風險。維生素D用于治療骨質(zhì)疏松癥時，應與其它藥物聯(lián)合使用。臨床應用時應注意個體差異和安全性，定期監(jiān)測血鈣和尿鈣，酌情調(diào)整劑量。,雙膦酸鹽類,膦酸鹽是一種穩(wěn)定的焦膦酸鹽類似物，可促進成骨細胞分泌骨保護素，并抑制破骨細胞聚集，影響破骨細胞的形成和活化，從而

31、抑制骨吸收。目前是國際上防治骨質(zhì)疏松、控制惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥、骨痛和變形性骨炎的首選藥物。迄今為止，臨床應用二膦酸鹽類藥物已有 3 代產(chǎn)品。第 3 代包括阿倫膦酸鈉、利塞膦酸鈉等，其抑制骨吸收作用是第 1 代二膦酸鹽的 1000～10000 倍，且治療劑量不引起骨礦化障礙，是目前作用最強的骨吸收抑制藥。在應用以上藥物的過程中，應注意藥物的不良反應：主要是食道糜爛、腎損害、頜骨壞死。使用雙磷酸鹽可過度抑制骨轉(zhuǎn)換，導致骨的微創(chuàng)傷不

32、能修復和骨折愈合不良。唑來膦酸可致頜骨壞死，但極為罕見，治療過程中還應進行牙齒監(jiān)測。,,,福善美的作用機制-抑制骨吸收,,福善美選擇性地結(jié)合在骨吸收活躍部位，抑制破骨細胞活性，減少骨量吸收。,當平均新形成的骨量超過被吸收的骨量時.....,使骨量獲得持續(xù)的凈增加.,,0,,,2,,,4,,,6,,,8,,,10,,,12,,6,,12,,24,,36,,48,,60,,72,,84,0,Mean Percent Change,,,,,,

33、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Month,,8.0%,9.0%,11.2%,7年間腰椎骨密度持續(xù)增加,,密固達（唑來膦酸）,唑來膦酸是一種特異性地作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而導致的骨吸收。二磷酸化合物對骨組織選擇性作用依賴于其對礦化骨的高親和性作用的分子機理還不清楚。長期動物研究表明，唑來膦酸可抑制骨吸收，但對骨的形成

34、、骨的礦化及力學特性沒有不良影響，在初始24小時內(nèi)，給藥量的44±18%排泄到尿中，其余的主要滯留在骨組織中。,降鈣素的生理作用,重要的神經(jīng)遞質(zhì)減輕疼痛改善情緒緩解緊張,抑制骨吸收減少骨鈣釋放入血（調(diào)鈣的主要作用）,降鈣素維生素D3PTH共同調(diào)節(jié)血鈣,增加尿鈣排出促進尿鈉、鉀、鎂、氯的排泄,抑制破骨細胞活性,減少破骨細胞數(shù)量， 抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換 中樞性鎮(zhèn)痛作用,降鈣素作用原理,降鈣素：密鈣息,125

35、5例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女 其中975例有≥1個椎體骨折 SCT鼻噴200IU/日 元素鈣1000mg,VitD 400IU/日 療程5年新椎體骨折發(fā)生的危險性下降36%,Chesnut CM et al. Am J Med,2000; 109: 267,激素替代療法,雌激素類單獨或與孕激素類或替勃龍聯(lián)合治療能夠增加骨量。研究表明結(jié)合雌激素可降低任何骨質(zhì)疏松性骨折風險。雌激素類發(fā)揮抗骨折效應的同時也能夠降低

36、結(jié)腸癌風險，但是同時也增加乳腺癌、中風、缺血性心臟病和血栓事件風險，風險 - 效益比不佳，特別是長期治療以及與孕激素類聯(lián)合使用時。因此，雌激素或雌激素聯(lián)合孕激素療法不適于治療或預防骨質(zhì)疏松癥。更年期婦女，特別是年齡 <50-55 歲的更年期婦女，可采用雌激素或雌激素聯(lián)合孕激素療法（依賴于患者是否進行子宮切除術(shù)），某種程度上作為生理性的補充，同時也為了預防骨質(zhì)疏松癥。,S 選擇性E 雌激素R 受體M 調(diào)節(jié)劑,不是雌激素，也不是

37、孕激素，也不是其他激素與雌激素受體結(jié)合在某些組織中有雌激素樣作用在某些組織中阻斷雌激素的作用用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松,,SERM的概念,SERM,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,N,,,OH,,,O,,,O,,,HO,,,S,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,組織依賴性作用,拮抗作用(子宮，乳房),激動劑作用 (骨骼、

38、脂類),基本側(cè)鏈,苯駢噻吩,,ER = 雌激素受體,ER,增加骨密度（BMD），降低椎骨骨折的危險性降低總膽固醇和LDL膽固醇的水平,,雷諾昔酚( Raloxifene),部位 臨床 例數(shù) 劑量 RR（95%CI） P值 試驗 (mg/日) 椎體骨折 Ettinger 6

39、828 60/120 0.60(0.50-0.70) <0.01椎體外骨折 Ettinger 6828 60/120 0.92(0.79-1.07) 0.27,,,,Endocrine Reviews 2002，23(4)：524,雷洛昔芬,雷洛昔芬不會產(chǎn)生乳腺和子宮方面的不良反應，但不能改善甚至可能會增加絕經(jīng)相關(guān)血管收縮癥狀的發(fā)生。雷洛昔芬最常見不良反應為血管收縮癥狀和下肢痙攣增加

40、。此外，雷洛昔芬也與血栓事件風險增加有關(guān)，因此不推薦用于有靜脈血栓史或處于靜脈血栓風險的患者。,甲狀旁腺素制劑,小劑量、間歇應用有效促進骨形成增加骨密度降低骨折發(fā)生率注射給藥注：該類代表藥物為特立帕肽,,,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的治療概述,積極治療原發(fā)病去除或減少骨質(zhì)疏松癥的影響因素盡早開展藥物防治 鈣劑 活性維生素D:1,25(OH)D3，1?OHVITD3 雙膦酸鹽類藥物 降鈣素類