pdpdl單抗抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用

1、PD-1/PD-L1簡介,程序性死亡分子PD-1及其配體/PD-L1：是一對負性免疫共刺激分子，正常情況下，組織細胞表面的PD-L1與淋巴細胞表面的PD-1結(jié)合后，可抑制淋巴細胞功能，誘導活化的淋巴細胞凋亡，從而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。 PD-1主要表達于活化的T淋巴細胞、B淋巴細胞和巨噬細胞表面。多種腫瘤細胞表面也表達PD-L1,可與腫瘤浸潤淋巴細胞表面的PD-1分子結(jié)合，抑制CD4和

2、CD8T淋巴細胞的功能及細胞分子的釋放，并誘導淋巴細胞凋亡，從而抵抗淋巴細胞的殺傷作用，最終導致腫瘤發(fā)生免疫逃逸。,,隨著對該通路在腫瘤免疫逃逸現(xiàn)象中所起作用的深入研究，該信號通路在免疫細胞中的作用逐漸被了解。通過阻斷T淋巴細胞表面的PD-1蛋白與腫瘤細胞表面的PD-L1蛋白的結(jié)合，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)清除腫瘤細胞的潛力，對腫瘤細胞發(fā)起攻擊的治療方法?，F(xiàn)已取得一定的臨床療效。 PD-1或PDL-1抗體治療腫瘤其特應(yīng)

3、性、安全性更高。,PD-1/PDL1單抗作用機制,T細胞表面PD-1和腫瘤細胞表面PDL1結(jié)合，導致腫瘤免疫逃逸。,PD-1單抗和T細胞表面PD-1結(jié)合,,有了這些單抗，T細胞即可識別腫瘤細胞,T細胞消滅腫瘤細胞,FDA批準的用于治療腫瘤的PD-1單抗,百時美施貴寶PD-1抑制Opdivo Nivolumab）)作為末線藥物治療黑色素瘤、非小細胞肺癌。并且在日本、美國、歐洲均獲得批文。,,默沙東的Keytruda（pembrolizu

4、mab）用于治療不再對其它藥物響應(yīng)的晚期或無法切除的黑色素瘤患者 。羅氏公布atezolizumab治療膀胱癌關(guān)鍵的性數(shù)據(jù)，有望加快FDA批準。,,PD-1抑制劑是抗癌藥的突破性機理，除了黑色素瘤之外，在腎癌、肺癌、頭頸癌、膀胱癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤等多個適應(yīng)癥顯示療效。業(yè)界認為，黑色素瘤適應(yīng)癥的市場潛力有限，PD-1/PD-L1免疫療法的前景仍依賴于其它腫瘤，如非小細胞肺癌（NSCLC）。,方法,BMS-936558是2012年6

5、月百時美推出的一種PD-1單克隆抗體，可阻斷活化的T細胞表面的程序性死亡PD-1受體。通過抑制PD-1和PD-L1通路可挽救耗竭的T細胞，增強抗腫瘤免疫力。本文招募了296列接受1-5個療程治療后出現(xiàn)疾病進展的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（104例）、結(jié)直腸癌（19例）、非小細胞癌（122例）、前列腺癌（17例）或腎癌（34例）等患者，對其每2周注射0.1、0.3、 1.0、3.0或10.0mg/Kg體重的BSM-936558（每3-6個病人用一個

6、劑量，每8周評估一次療效，（2008.10-2012.2）。病例特征：大于18歲，預(yù)計生存期大于12周，47%的病人接受了三個以上療程治療包括化療、放療、生物治療等。對以上病人進行免疫組化、藥代動力學和藥效分析、安全性評估、生存期等分析。,結(jié)果（1）安全性分析,在所有296例患者中，41例（14%）觀察到嚴重的副作用，最常見的不良事件為疲勞、食欲減退、氣喘、痢疾、惡心、皮疹、皮膚瘙癢、發(fā)熱。3-4級治療相關(guān)性不良事件包括肺炎、白斑病

7、、結(jié)腸炎、肝炎、垂體炎、甲狀腺炎等。296例患者中，15例（5%）患者由于副作用而中斷治療。9例（3%）發(fā)生治療性相關(guān)肺炎，盡管采取了早期識別，積極治療等措施，仍有3例患者因肺炎死亡，2例非小細胞肺癌，1例結(jié)腸癌。在這項研究中62例患者死亡，疾病進展是主要的死亡原因。,,結(jié)果（1）臨床有效性分析,1.所有的劑量試驗中都觀察到抗腫瘤活性。表2中列出了黑色素瘤（104）、非小細胞肺癌（122）、腎癌（34）的客觀有效率。但在結(jié)腸癌（19

8、）和前列腺癌（17）中未觀察到客觀有效反應(yīng)。2.在94例在黑色素瘤患者（0.1-10mg/Kg)劑量中有26例有客觀反應(yīng)，客觀反應(yīng)率28%，其中3.0mg/Kg體重，客觀有有效率達41%，疾病穩(wěn)定24周以上占6%（6/94），24周生存率40%。,,,,,,,,3. 在76例肺癌患者中14例有客觀反應(yīng)，的客觀應(yīng)答率為18%，鱗狀細胞腫瘤應(yīng)答率為33%，而對非鱗狀細胞腫瘤的應(yīng)答率為12%。疾病穩(wěn)定24周以上占7%（6/94），24周生

9、存率26%。4.33例腎細胞癌患者中9例觀察到客觀反應(yīng)，客觀反映率為27% ，其中1.0mg/Kg組為24%， 10mg/Kg組為31%。27%的患者疾病穩(wěn)定期超過24周，24周生存率為56%。,,,,,27例黑色素瘤患者接受1.0mg/Kg PD-1單抗治療后，大部分患者顯示客觀有效。,B圖57歲腎細胞癌患者接受1.0mg/Kg PD-1治療6個月后腫瘤負荷縮小。,C圖顯示62歲轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療后出現(xiàn)白斑病，但黑色素瘤細胞減少

10、。,轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者接受10mg/Kg PD-1單抗治療后2個月顯示肺部損害加重，4個月后顯示肺部損害消退,藥代動力學及藥效分析,PD-1單抗的中位峰值出現(xiàn)在注射后的1-4小時。PD-1單抗的藥效分析以PD-1受體占有率的CD3+T細胞來評估，在65位接受一個療程各個劑量PD-1單抗的PBMC中，中位的單抗占有率為64%-70%。,不同劑量患者的PD-1受體占有率,結(jié)果PDL1在腫瘤細胞表面的表達,用免疫組化分析了42位患者（18

11、例黑色素瘤，10例非小細胞肺癌、7例結(jié)直腸癌、5例腎細胞癌、2例前列腺癌、）腫瘤細胞表面。其中25例PDL-1陽性，在這25例中9例有客觀反應(yīng)，客觀反應(yīng)率達36%。17例PDL-1陰性患者均無客觀反應(yīng)。這預(yù)示了一種可能的篩選策略，來預(yù)測哪些患者將會受益于該藥物。,,,方法,病例篩選：ⅢB、Ⅳ期鱗狀非小細胞肺癌，至少接受過一次一線治療后復發(fā)的患者，年齡大于18歲。排除標準：自身免疫性疾病、嚴重肺炎、使用全身免疫抑制劑患者。研究分

12、組與治療：2012.11-2013.12,272例患者： 135例：Nivolumab 3mg/kg體重，靜滴，1療程/周 137例：多西他賓 75mg/m3 ，靜滴，1療程/3周主要終止事件：疾病進展或嚴重毒副作用評估總生存率、客觀反應(yīng)率（以實體瘤評估標準1.1為準)安全性評估，及PDL1表達分析,臨床基本特征，影響因素及之前的治療,年齡、年齡范圍、各個年齡段的人數(shù)兩組均無差別人種、疾病所處的階段、是否轉(zhuǎn)移、是否吸煙

13、、地理區(qū)域（加拿大、歐洲、其他）最近接受的治療（貝伐單抗、西妥昔單抗、依托撲沙、氟尿嘧啶、等）對最近接受治療的反應(yīng)效果（完全或部分反應(yīng)）疾病現(xiàn)狀（維持或疾病進展）、完成最近治療的時間等各個因素間無顯著差異。（表1）臨床基本特征：中位年齡63歲，多數(shù)為男性，多數(shù)EGOG評分為Ⅳ期，所有病人都接受過前期治療，34%接受過紫杉醇治療。,,,,Nivolumab組中位生存時間（9.2個月）VS(6.0個月）和一年生存率（42%VS24%）均高