抗帕金森病藥

1、1,治療中樞神經系統(tǒng)退行性疾病藥,2,中樞神經系統(tǒng)退行性疾病,帕金森?。?Parkinson’s disease, PD ）阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD）亨廷頓?。℉untington disease,HD）肌萎縮側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis,ALS，漸凍人癥 ）等。,3,抗帕金森病藥Antiparkinsonism Drugs,,4,,5,帕金森病

2、(Parkinson’s disease, PD)， 又稱震顫麻痹， 慢性進行性運動障礙，屬錐體外系疾病。 多老年人發(fā)病。1817年，首次報道。1953年，肯定病變部位在黑質和紋狀體。1960年，發(fā)現(xiàn)與黑質紋狀體中DA含量顯著降低有關。1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果。,一、帕金森病概述,6,在錐體系之外，另有連系大腦皮質與腦、脊神經運動核的軀體運動傳導途徑，統(tǒng)稱為錐體外系。它包括大腦皮質、丘腦的一些

3、核團、紋狀體、紅核、黑質、底丘腦核、網狀結構、小腦和前庭神經核等 。 主要包括皮質一紋狀體系和皮質一腦橋一小腦系兩個系統(tǒng)。,錐體外系,7,1、錐體外系的主要功能：調節(jié)肌緊張、協(xié)調肌的活動、維持和調整體態(tài)姿勢、進行習慣性和節(jié)律性動作等。2、錐體外系的活動是在錐體系（管理骨骼肌隨意運動的神經系統(tǒng)）。的主導下進行的，而錐體外系的活動又給錐體系的活動以最適宜的條件。兩者在完成復雜運動的功能上，是不可分割的統(tǒng)一體。只有在錐體外系對骨骼肌保持

4、穩(wěn)定，并給以適宜的肌張力和協(xié)調的情況下，錐體系才能執(zhí)行隨意的精細活動（如手的運動）。3、大腦皮質對于軀體運動的管理是通過錐體系和錐體外系兩條路徑實現(xiàn)的，兩者在功能上相互協(xié)調、相互依賴，從而共同完成人體各項復雜的隨意運動。,8,,帕金森病四大典型癥狀：,靜止性震顫肌肉僵直運動遲緩共濟失調（由于平衡功能失調導致步態(tài)不穩(wěn)和跌倒）嚴重患者伴有記憶力障礙和癡呆。,9,,10,流行病學,多始發(fā)于58－62歲，30歲以前極罕見，70-79歲

5、為高發(fā)期，白人患病率明顯高于黑人，黃種人介于兩者之間，男性稍多于女性。,11,,,發(fā)病機理,目前認為：病變在黑質－紋狀體的DA神經元變性正常情況下，錐體外系生理功能的維持，存在兩種調節(jié)方式,,12,發(fā)病機制,黑質-紋狀體通路多巴胺能神經功能減弱,而膽堿能神經功能相對占優(yōu)勢,導致帕金森病人的肌張力增高等。,治療策略,增強多巴胺能神經的功能降低膽堿能神經的功能,13,引起DA神經元褪變的病因學說,敏感體質學說(Individual su

6、sceptibility)環(huán)境毒物學說(如MPTP[1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶]神經毒性作用)感染學說(如感染von Economo腦炎) 氧化應激（Oxidative stress）—自由基學說遺傳學說興奮性神經遞質毒性學說等,,,14,,,帕金森病的治療途徑,擬多巴胺藥：L-DOBA中樞抗膽堿藥： 苯海索 ， Benzhexol糾正多巴胺能神經的變性抗自由基或清除自由基（司來吉蘭，Selegilli

7、ne）應用興奮性氨基酸受體抑制劑（NMDA-R拮抗劑：美金剛）清除環(huán)境毒物等（環(huán)保）基因治療神經干細胞誘導再生。,15,,,二、擬多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥,16,,左旋多巴（Levodopa, L-dopa),又稱L-多巴，左旋酪氨酸 L-dopa （DA不易通過血腦屏障）（代謝途徑）,,酪氨酸羥化酶,,多巴脫羧酶,DA,17,體內過程,口服后，通過芳香族氨基酸的主動轉運系統(tǒng)從小腸迅

8、速吸收，Tamx約0.5-2h；t1/21-3h。胃排空的延緩、胃液酸度高、高蛋白飲食均可降低L-多巴的生物利用度。,18,體內過程,特點：首次通過肝臟大部分被脫羧變成多巴胺，也有相當一部分在腸、心、腎中被脫羧生成多巴胺，在外周引起不良反應。約1%進入中樞神經脫羧為多巴胺發(fā)揮治療作用。代謝物均由腎迅速排泄。,19,左旋多巴的藥理作用及應用,抗帕金森病作用　至少對75%的PD患者有較好療效起病初期療效更顯著，但僅緩解癥狀，不

9、能阻止病情發(fā)展對抗精神病藥引起的錐體外系癥狀無效,20,左旋多巴的藥理作用及應用,作用特點: 對輕癥及年輕患者療效較好，而對重癥及年老衰弱者療效差對肌肉僵直及運動困難療效好，而對靜止性震顫療效差奏效慢，1～6個月獲得最大療效作用持久，且隨用藥時間延長而遞增,21,左旋多巴的藥理作用及應用,治療肝昏迷　偽遞質學說：蛋白質→苯乙胺和酪胺 被氧化解毒。肝功能降低時： 苯乙胺↑

10、 苯乙醇胺 酪胺↑， 羥苯乙醇胺，取代正常遞質去甲腎上腺素，妨礙神經傳遞功能。 用左旋多巴后可在腦內轉變?yōu)槿ゼ啄I上腺素，使正常神經活動得以恢復，患者由昏迷轉為蘇醒，但不改善肝功能。,,肝內,,神經細胞內經?－羥化酶,,,22,左旋多巴的不良反應,不良反應較多。其外周和中樞的不良反應都是由于在體內生成的DA所引起的。胃腸道反應：多潘立酮（嗎丁林）治療

11、有效心血管反應：早期：輕度體位性低血壓（30%） ，繼續(xù)用藥可減輕，原因未明。運動障礙：為長期用藥所引起的不自主的異常運動，表現(xiàn)：面部肌群不協(xié)調的運動、肢體或軀體的不自主運動。表明l-dopa已達耐受量，減少劑量可明顯減輕。,23,左旋多巴的不良反應,4. 精神障礙：可引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢、情感性抑郁等，以至需要減量或完全停藥。三環(huán)類抗抑郁藥有效。5. 其它：耐受性、劑末現(xiàn)象(每次服藥后的作用持續(xù)時間逐漸縮短

12、)、開關現(xiàn)象(on-off phenomena)（病人突然多動不安，而后又出現(xiàn)肌強直性運動障礙）等。,24,,（二）左旋多巴的增效藥,卡比多巴(carbidopa)和芐絲肼(benserazide) 卡比多巴，又稱α-甲基多巴肼，是較強的L－多巴脫羧酶抑制劑。特點：不能透過血腦屏障，抑制外周脫羧，提高腦內的DA濃度。,,25,卡比多巴,兩藥合用的優(yōu)點： 1) 使左旋多巴的最適劑量減少75%； 2) 減輕和防止左旋多巴對心

13、臟的毒性作用； 3) 在治療開始時，能更快地達到左旋多巴的有效劑量。臨床上將卡比多巴與左旋多巴以1:4或1:10的劑量作為治療帕金森病的輔助用藥。單獨應用無效。,26,芐絲肼,芐絲肼與卡比多巴有同樣的療效，它與左旋多巴以1:4或1:10的劑量作為治療帕金森病的輔助用藥。,27,司來吉蘭(selegiline),選擇性單胺氧化酶B抑制劑（腦內）降低腦內DA的代謝減少自由基的生成COMT抑制藥（外周）,,28,（三）多巴胺受體激

14、動藥,溴隱亭D2受體強激動藥單獨用于輕癥患者；對改善運動不能和肌肉強直效果好，對肌肉震顫效果差。普拉克索：選擇性D2受體激動藥。吡貝地爾：改善病理認知。,29,金剛烷胺（Amantadine) 1. 作用強度弱于左旋多巴。與左旋 多巴合用可增強療效，降低左旋多巴的不良反應。2 . 機理： ① 促使紋狀體中殘存的多巴胺能神經元釋放DA ② 抑制DA的再攝取 ③ 直接激動D受體,（四）

15、促多巴胺釋放藥,30,3. 起效快、維持時間短，用藥數天即可獲最大療效。4. 抗病毒作用 抗甲型流感病毒---M2受體阻斷,31,,三、中樞抗膽堿藥,32,曾經是臨床上最有效的抗帕金森病藥，但自從使用l-dopa以來，抗膽堿藥已退居次要，其療效不如l-dopa及金剛烷胺。阻斷中樞膽堿受體，減弱紋狀體中Ach的作用。,33,,應用范圍及特點1. 輕癥患者；2. 不能耐受l-dopa或禁用l-dopa的患者；3. 與l-dop

16、a合用，可使50%的患者癥狀得到改善; 4. 對抗精神病藥引起的帕金森綜合征有效。 因阿托品和東莨菪堿等外周抗膽堿作用強，副作用較多。多用中樞性抗膽堿藥：苯海索。,34,苯海索(Trihexyphenidyl),又稱安坦(artane)。特點：中樞抗膽堿作用強，外周抗膽堿作用僅為阿托品的1/10~1/20。緩解震顫療效好，但改善僵直及動作遲緩效果較差。,35,,作用機制是阻斷中樞的膽堿受體。不良反應類似阿托品(