杭太俊藥物分析合成抗菌藥物的分析

1、Company Logo,www.themegallery.com,前言,合成抗菌藥物,是一類能抑制或殺滅病原微生物的藥物(化學治療劑),磺胺類,喹諾酮類,抗結核類,抗真菌類,Company Logo,www.themegallery.com,一、概述,喹諾酮類抗菌藥含有4-喹諾酮母核、人工合成。優(yōu)點：抗菌譜廣、抗菌效力強、藥動學特性好、安全性較大、療效價格比高、與其他抗菌藥物無交叉抗藥性 等。已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤

2、其第三代喹諾酮類藥物（氟喹諾酮類）。,喹諾酮類藥物的分析,Company Logo,www.themegallery.com,【發(fā)展概況與分代】,分代 代表藥 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid)第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA）第三代(1980-1996) 諾氟沙星(norfloxacin)

3、 (氟喹諾酮類) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹諾酮類),,Company Logo,www.themegallery.com,各代喹諾酮類藥物的主要特性—發(fā)展趨勢,分代 藥動學 安全性 抗菌活性 抗菌譜 應用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染

4、 (G-,除銅綠)第2代 較差 較小 中等 擴大 泌尿系、腸道感染 (G-,銅綠,部分G+)第3代 良好 較大 較強 廣譜 敏感菌所致各種感染 (G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代 良好 大 強 廣譜

5、 敏感菌所致各種感染 (G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌) 藥動學特性包括：口服F，藥物血濃和組織中濃度，t1/2,,,,Company Logo,www.themegallery.com,喹諾酮類藥物化學結構,取代的氮原子,羧基,酮羰基,(3代)取代氟原子,可有不同取代基,,,,Company Logo,www.themegallery.com,喹諾酮類興味常見藥物,

6、萘啶酸,Company Logo,www.themegallery.com,喹諾酮類興味常見藥物,吡哌酸,Company Logo,www.themegallery.com,喹諾酮類興味常見藥物,諾氟沙星,Company Logo,www.themegallery.com,喹諾酮類興味常見藥物,環(huán)丙沙星,Company Logo,www.themegallery.com,喹諾酮類興味常見藥物,左氧氟沙星,Company Logo,www

7、.themegallery.com,喹諾酮類興味常見藥物,加替沙星,Company Logo,www.themegallery.com,喹諾酮類興味常見藥物,司帕沙星,Company Logo,www.themegallery.com,喹諾酮類興味常見藥物,莫西沙星,Company Logo,www.themegallery.com,喹諾酮類興味常見藥物,性質,氮,酸堿兩性,羧基,在水和乙醇中溶解度小,溶解性,堿性和酸性中有一定的溶

8、解度,具有共軛基團,有紫外吸收特性,紫外吸收光譜特性,Company Logo,www.themegallery.com,無,環(huán)丙沙星,喹諾酮類興味常見藥物,性質,氧氟沙星,旋光性,左氟沙星有,遇光可分解,分解反應,產生光毒性,3,4位為羧基和酮羰基的藥物,與金屬離子絡合,與金屬離子反應,活性會降低,Company Logo,www.themegallery.com,鑒別試驗,與丙二酸反應,喹諾酮類藥物為叔胺化合物,與丙二酸在

9、酸酐中共熱時,有,棕色,紅色,紫色,藍色,對叔胺有選擇性,但機理尚不清楚,Company Logo,www.themegallery.com,鑒別試驗,紫外分光光度法,喹諾酮類藥物分子結構具有共軛體系,在紫外區(qū)有最大吸收波長,可用來鑒別,Company Logo,www.themegallery.com,鑒別試驗,TLC法,展開,比移值,對照,HPLC法,保留時間,峰面積,紅外,IR,Company Logo,www.themega

10、llery.com,特殊雜質檢查,雜質來源,工藝雜質,降解雜質,生產過程,貯運過程,原料、試劑、中間體、副產物、異構體,貯藏、運輸、使用過程中產生,Company Logo,www.themegallery.com,氧氟沙星中有關物質,通過HPLC法檢查,Company Logo,www.themegallery.com,含量測定,非水溶液滴定法,紫外分光光度法,高效液相色譜法,Company Logo,www.themegalle

11、ry.com,磺胺類藥物——化學治療藥物，母體為對氨基苯磺酰胺(磺胺，Sulfanilamide)?；前奉愃幬锏呢暙I： 控制了死亡率很高的細菌性傳染疾??； 磺胺類抗菌藥物用于臨床后，又研發(fā)出磺胺結構的利尿藥、降糖藥; 作用機制的闡明開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑。,第二節(jié)磺胺類藥物,Company Logo,www.themegallery.com,一、發(fā)展概述 1908年

12、合成作為偶氮染料的中間體的對氨基苯磺酰胺。 1933年發(fā)表有磺胺結構片段的磺胺米柯定（百浪多息，Prontosil）治療由葡萄球菌引起敗血癥報告，研究證明其具有抗抑鏈球菌和葡萄球菌的作用。 為提高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。,Company Logo,www.themegallery.com,研究結果： 百浪多息及可溶性百浪多息在體外均無抗菌活性，其結構中的偶氮基團并非其抗菌活性的“生效基團”。

13、推論： 具有抗菌活性的是其體內代謝物對氨基苯磺酰胺。 磺胺類藥物在20世紀30年代發(fā)展很快，臨床上應用的藥物曾有20余種。,Company Logo,www.themegallery.com,40年代以后由于青霉素等抗生素的出現(xiàn)，磺胺類藥物在化學治療藥物中的地位下降。但青霉素穩(wěn)定性差、耐藥性、過敏等問題以及磺胺類藥物有抗菌譜廣、療效確切、可以口服，吸收較迅速等特點，使得與抗菌增效劑甲氧芐啶(Trimethoprim)

14、等合用可使抗菌作用增強的磺胺類藥物，仍為比較常用的抗菌藥。 目前臨床上使用較多的藥物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。 磺胺類藥物特點：脂溶性大，可通過血腦屏障，療效確切。但磺胺類藥物在體內乙酰率較高，乙?；锶芙舛刃?，導致結晶尿、血尿的產生。這也是限制磺胺類藥物廣泛用于臨床的原因之一。,Company Logo,www.themegaller

15、y.com,化學結構,磺胺嘧啶,總的結構,Company Logo,www.themegallery.com,化學結構,磺胺甲惡唑,總的結構,Company Logo,www.themegallery.com,化學結構,磺胺多辛,總的結構,Company Logo,www.themegallery.com,化學結構,磺胺異惡唑,總的結構,Company Logo,www.themegallery.com,芳伯胺基,磺酰胺基,磺胺嘧啶

16、顯棕紅色,磺胺脒顯玫瑰紫色,磺胺醋?？娠@棕色,磺胺熔融顯紫藍色,多為白色或類白色結晶性粉末,理化性質,性狀,熔 融 變 色,堿性,酸性,Company Logo,www.themegallery.com,理化性質,磺胺類藥物一般都有游離的芳伯胺基, 在酸性條件下與亞硝基發(fā)生重氮化反應,再與β-萘酚發(fā)生偶合反應,產生橙黃色或猩紅色偶氮化合物沉淀,芳伯胺基反應,藥物分子結構中的磺酰氨基上的氫原子比較活潑,可被金屬離子

17、如銀銅鈷取代,生成不同顏色的金屬鹽沉淀,磺酰氨基反應,Company Logo,www.themegallery.com,理化性質,磺胺類藥物分子結構中的苯環(huán)因受芳伯氨基的影響,在酸性條件下可發(fā)生鹵代反應,生成白色或黃白色的溴化物沉淀.,苯環(huán)上的反應,主要是N1上取代基的反應,取代基為含氮雜環(huán)的可與生物堿沉淀劑反應生成沉淀,還可發(fā)生溴代反應.,N1和N4上取代基的反應,Company Logo,www.themegallery.com,

18、磺胺醋酰鈉顯藍綠色,磺胺多辛顯黃綠色放置變淡藍色,磺胺異惡唑顯棕色放置變暗綠色,磺胺嘧啶顯黃綠色，放置變紫色,磺胺甲惡唑顯草綠色,鑒別試驗,磺胺類藥物在堿性溶液中可生成鈉鹽,這些鈉鹽與銅、銀、鈷等金屬離子反應，生成金屬取代物的沉淀。常用金屬鹽為硫酸銅鹽。其顏色隨N1取代基不同而不同。,金屬離子的取代反應,Company Logo,www.themegallery.com,NaOH不能過量,否則實驗會失敗,鑒別試驗,機理,Company