第十一章藥物微粒分散系的基礎理論

1、第十一章藥物微粒分散系的基礎理論,第一節(jié) 概述,分散體系(disperse system)是一種或幾種物質高度分散在某種介質中所形成的體系。被分散的物質稱為分散相(disperse phase)，而連續(xù)的介質稱為分散介質(disperse medium)。分散體系按分散相粒子的直徑大小可分為小分子真溶液(直徑10-7m)。將微粒直徑在10-9～10-4m范圍的分散相統稱為微粒，由微粒構成的分散體系則統稱為微粒分散體系。,粗分散體

2、系的微粒給藥系統包括混懸劑、乳劑、微囊、微球等。它們的粒徑在500nm～100?m范圍內。,膠體分散體系的微粒給藥系統包括納米微乳、脂質體、納米粒、納米囊、納米膠束等。它們的粒徑全都小于1000nm。,微粒分散體系的特殊性能：,①微粒分散體系首先是多相體系，分散相與分散介質之間存在著相界面，因而會出現大量的表面現象；②隨分散相微粒直徑的減少，微粒比表面積顯著增大，使微粒具有相對較高的表面自由能，所以它是熱力學不穩(wěn)定體系，因此，微粒分散

3、體系具有容易絮凝、聚結、沉降的趨勢，③粒徑更小的分散體系（膠體分散體系）還具有明顯的布朗運動、丁鐸爾現象、電泳等性質。,微粒分散體系在藥劑學的重要意義：,①由于粒徑小，有助于提高藥物的溶解速度及溶解度，有利于提高難溶性藥物的生物利用度；②有利于提高藥物微粒在分散介質中的分散性與穩(wěn)定性；③具有不同大小的微粒分散體系在體內分布上具有一定的選擇性，如一定大小的微粒給藥后容易被單核吞噬細胞系統吞噬；④微囊、微球等微粒分散體系一般具有明顯

4、的緩釋作用，可以延長藥物在體內的作用時間，減少劑量，降低毒副作用；⑤還可以改善藥物在體內外的穩(wěn)定性。,第二節(jié) 微粒分散系的主要性質和特點,微粒大小是微粒分散體系的重要參數，對其體內外的性能有重要的影響。微粒大小完全均一的體系稱為單分散體系；微粒大小不均一的體系稱為多分散體系。絕大多數微粒分散體系為多分散體系。常用平均粒徑來描述粒子大小。常用的粒徑表示方法：幾何學粒徑、比表面粒徑、有效粒徑等。微粒大小的測定方法有光學顯微鏡法、電

5、子顯微鏡法、激光散射法、庫爾特計數法、Stokes沉降法、吸附法等。,一、微粒大小與測定方法,小于50nm的微粒能夠穿透肝臟內皮，通過毛細血管末梢或通過淋巴傳遞進入骨髓組織。靜脈注射、腹腔注射0.1～3.0?m的微粒分散體系能很快被單核吞噬細胞系統的巨噬細胞所吞噬，最終多數藥物微粒濃集于巨噬細胞豐富的肝臟和脾臟等部位，血液中的微粒逐漸被清除。人肺毛細血管直徑為2?m，大于肺毛細血管直徑的粒子被滯留下來，小于該直徑的微粒則通過肺而到達

6、肝、脾，被巨噬細胞清除。注射大于50?m的微粒，可使微粒分別被截留在腸、肝、腎等相應部位。,二、微粒大小與體內分布,布朗運動是微粒擴散的微觀基礎，而擴散現象又是布朗運動的宏觀表現。布朗運動使很小的微粒具有了動力學穩(wěn)定性。,三、微粒的動力學性質,如果有一束光線在暗室內通過微粒分散體系，當微粒大小適當時，光的散射現象十分明顯，在其側面可以觀察到明顯的乳光，這就是Tyndall現象。丁鐸爾現象(Tyndall phenomenon) 是微

7、粒散射光的宏觀表現。同樣條件下，粗分散體系由于反射光為主，不能觀察到丁鐸爾現象；而低分子的真溶液則是透射光為主，同樣也觀察不到乳光?？梢?，微粒大小不同，光學性質相差很大。,四、微粒的光學性質,（一）電泳在電場的作用下微粒發(fā)生定向移動——電泳（electron phoresis).微粒在電場作用下移動的速度與其粒徑大小成反比，其他條件相同時，微粒越小，移動越快。（二）微粒的雙電層結構在微粒分散體系的溶液中，微粒表面的離子與靠近表

8、面的反離子構成了微粒的吸附層；同時由于擴散作用，反離子在微粒周圍呈現距微粒表面越遠則濃度越稀的梯度分布形成微粒的擴散層，吸附層與擴散層所帶電荷相反。微粒的吸附層與相鄰的擴散層共同構成微粒的雙電層結構。,五、微粒的電學性質,從吸附層表面至反離子電荷為零處的電位差叫動電位，即ζ電位。 ζ電位與微粒的物理穩(wěn)定性關系密切。ζ=σε/r在相同的條件下，微粒越小， ζ電位越高。,第三節(jié) 微粒分散體系的物理穩(wěn)定性,微粒分散體系的物理穩(wěn)定性直接關

9、系到微粒給藥系統的應用。在宏觀上，微粒分散體系的物理穩(wěn)定性可表現為微粒粒徑的變化，微粒的絮凝、聚結、沉降、乳析和分層等等。 一、熱力學穩(wěn)定性 二、動力學穩(wěn)定性 三、絮凝與反絮凝,一、熱力學穩(wěn)定性,微粒分散體系是多相分散體系，存在大量界面，當微粒變小時，其表面積A增加，表面自由能的增加△G： △G=σ △A當△A 時 △G

10、 體系穩(wěn)定性 為了降低△G 微粒聚結σ △G 體系穩(wěn)定性,,,,,,,,,,,,,,,選擇適當的表面活性劑、穩(wěn)定劑、增加介質粘度等,二、動力學穩(wěn)定性,主要表現在兩個方面：,1.布朗運動 提高微粒分散體系的物 理穩(wěn)定性,2.重力產生的沉降 使

11、微粒分散體系的物 理穩(wěn)定性下降,微粒表面的電學特性也會影響微粒分散體系的物理穩(wěn)定性。擴散雙電層的存在，使微粒表面帶有同種電荷，在一定條件下因互相排斥而穩(wěn)定。雙電層厚度越大，微粒越穩(wěn)定。體系中加入一定量的某種電解質，使微粒的物理穩(wěn)定性下降，出現絮凝狀態(tài)。反絮凝過程可使微粒表面的ζ電位升高。,三、絮凝與反絮凝,四、DLVO理論,DLVO理論是關于微粒穩(wěn)定性的理論。

12、,（一）微粒間的Vander Waals吸引能（ΦA）,（二）雙電層的排斥作用能（ ΦR）,（三）微粒間總相互作用能（ ΦT）,（四）臨界聚沉濃度,（一）微粒間的Vander Waals吸引能,分子之間的Vander Waals作用，涉及偶極子的長程相互作用：①兩個永久偶極之間的相互作用；②永久偶極與誘導偶極間的相互作用；③誘導偶極之間的色散相互作用。除了少數的極性分子，色散相互作用在三類作用中占支配地位。此三種相互作用全系負值

13、，即表現為吸引，其大小與分子間距離的六次方成反比。,Hamaker假設：微粒間的相互作用等于組成它們的各分子之間的相互作用的加和。對于兩個彼此平行的平板微粒，得出單位面積上相互作用能ΦA： ΦA= - A/12πD2對于同一物質，半徑為a的兩個球形微粒之間的相互作用能為： ΦA= - Aa/12H 同物質微粒間的Vander Waals作用永遠是相互吸引，介質的存在能減弱吸引作用，而且介質與微粒的性質越接近，微粒間的相互吸引就越

14、弱。,（一）微粒間的Vander Waals吸引能,（二）雙電層的排斥作用能,當微粒接近到它們的雙電層發(fā)生重疊，并改變了雙電層電勢與電荷分布時，才產生排斥作用。微粒的雙電層因重疊而產生排斥作用是DLVO理論的核心。計算雙電層排斥作用的最簡便方法是采用Langmuir的方法。,ΦR =,,64πaη0 k T,x,r20e­xH,微粒間總相互作用能：ΦT= ΦA + ΦR以ΦT對微粒間距離H作圖，即得總勢能曲線。,（三）微粒

15、間總相互作用能,,,,,,ΦT,＋,－,第一級小,第二級小,h,微粒的物理穩(wěn)定性取決于總勢能曲線上勢壘的大小。,總勢能曲線上的勢壘的高度隨溶液中電解質濃度的加大而降低，當電解質濃度達到某一數值時，勢能曲線的最高點恰好為零，勢壘消失，體系由穩(wěn)定轉為聚沉，這就是臨界聚沉狀態(tài)，這時的電解質濃度即為該微粒分散體系的聚沉值。將在第一極小處發(fā)生的聚結稱為聚沉(coagulation)，將在第二極小處發(fā)生的聚結叫絮凝(flocculation)。,

16、（四）臨界聚沉濃度,五、空間穩(wěn)定理論,微粒表面上吸附的大分子從空間阻礙了微粒相互接近，進而阻礙了它們的聚結，這類穩(wěn)定作用為空間穩(wěn)定作用。一般用高分子作為穩(wěn)定劑。實驗規(guī)律1.分子穩(wěn)定劑的結構特點：高分子應于微粒有很強的親和力，同時應與溶劑具有良好的親和性。2.高分子的濃度與分子量的影響：通常，分子量越大，高分子在微粒表面上形成的吸附層越厚，穩(wěn)定效果越好。高分子低于臨界分子量時，無保護作用（敏化作用）。3.溶劑的影響：高分子在良溶

17、劑中鏈段能伸展，吸附層變厚，穩(wěn)定作用增強。在不良溶劑中，高分子的穩(wěn)定作用變差。溫度的改變可改變溶劑對高分子的性能。,1.兩種穩(wěn)定理論,五、空間穩(wěn)定理論,（二）理論基礎,,體積限制效應理論,混合效應理論,2.微粒穩(wěn)定性的判斷： ΔGR=ΔHR－TΔSR,若使膠粒穩(wěn)定，則ΔGR>0，有如下三種情況： ①ΔHR，ΔSR>0，但ΔHR>TΔSR，焓變起穩(wěn)定作用，熵變則反之，加熱會使體系不穩(wěn)定，容易聚沉： ②ΔHR，

18、ΔSR0，ΔSR<0，無論是焓變還是熵變均不會對體系不穩(wěn)定產生影響，即微粒穩(wěn)定性不受溫度影響。,3.空間穩(wěn)定效應的特點,由于空間穩(wěn)定效應的存在，微粒間相互作用能ΦT應寫成： ΦT＝ΦR+ΦA+ΦS 式中，ΦR—靜電排斥能；ΦA—吸引能，ΦS—空間穩(wěn)定效應產生的排斥能。由于在微粒相距很近時ΦS趨于無窮大，故在第一極小處的聚沉不大可能發(fā)生，微粒的聚結多表現為較遠距離上的絮凝?？臻g穩(wěn)

19、定作用受電解質濃度的影響很小，它在水體系及非水體系中均可起作用，能夠使很濃的分散體系穩(wěn)定。,六、空缺穩(wěn)定理論,聚合物沒有吸附于微粒表面時，粒子表面上聚合物的濃度低于體相溶液的濃度，形成負吸附，使粒子表面上形成一種空缺表面層。在這種體系中，自由聚合物的濃度不同，大小不同可能使膠體聚沉，也可能使膠體穩(wěn)定。使膠體分散體系穩(wěn)定的理論稱為空缺穩(wěn)定理論(the theory of depletion stabilization)，亦稱自由聚合物穩(wěn)定

20、理論。,影響空缺穩(wěn)定的因素：,隨著聚合物溶液濃度降低，自由能曲線下移，當勢壘降低到剛使膠體發(fā)生聚沉時，相應的體積濃度稱為臨界聚沉濃度V2*；增加濃度，自由能曲線上移，當勢壘增加到剛使膠體穩(wěn)定時相應的體積濃度稱為臨界穩(wěn)定濃度V2**。由于穩(wěn)定是在高濃度區(qū)出現，而聚沉則是在低濃度區(qū)發(fā)生，所以V2**總是大于V2*。V2**值小表示該聚合物的穩(wěn)定能力越強，而V2*值小則表示其聚沉能力越強。,1.聚合物分子量的影響 以分子量為4000~300

21、000的聚氧乙烯作空缺穩(wěn)定劑，討論其分子量對聚苯乙烯乳膠穩(wěn)定性的影響：①當隨分子量增大時，V2*和V2**同時減少。這就是說分子量高的聚合物既是良好聚沉劑，又是良好穩(wěn)定劑；②在任一相同分子量的情況下，V2**值總是大于V2*值，這說明同一聚合物在高濃度下發(fā)生穩(wěn)定作用，而在低濃度下發(fā)生聚沉作用，③而對較高分子量的聚合物來說(比如M>10000時)，V2*M1/2和V2**M1/2均接近一常數。即V2*和V2**值均與M1/2成反比例

22、。,影響空缺穩(wěn)定的因素：,2．微粒大小的影響 以分子量為10000的聚氧乙烯作自由聚合物時為例，隨著微粒粒度的增大，V2*和V2**之值同時減少，即尺寸較大的微粒在高濃度聚合物溶液中呈現較大穩(wěn)定性，而在低濃度的同樣聚合物溶液中卻呈現出較大的聚沉性。 3．溶劑的影響 溶劑的好壞直接影響到聚合物的溶解及其分子在溶液中的形狀。良好的溶劑與聚合物的相互作用力較大，可以使聚合物分子在溶液中充分伸展開來，它們的混合使體系的自由能減少更多；相

23、反，它們的分離則使自由能增加更多，因而V2*和V2**值都較小。對于不良溶劑，聚合物分子在溶液中呈卷曲狀，V2*和V2**值都較大。,七、微粒聚結動力學,聚沉速度是微粒穩(wěn)定性的定量反映。微粒穩(wěn)定是由于總勢能曲線上勢壘的存在。若勢壘為零，則微粒相互接近時必然導致聚結，稱為快聚結。若有勢壘存在，則只有其中的一部分聚結，稱為慢聚結。,（一）快聚結,當微粒間不存在排斥勢壘(φT=0)時，微粒一經碰撞就會聚結，其速度由碰撞速率決定，而碰撞速

24、率又由微粒布朗運動決定，即由微粒的擴散速度決定，研究快速聚結動力學實際上是研究微粒向另一微粒的擴散。dN/dt=-4πDRN2 表明聚結作用是雙分子反應，其速率與微粒濃度的平方成正比?？焖倬劢Y速度與微粒大小無關，若溫度與介質粘度固定，聚結速度與微粒濃度的平方成正比。,當存在勢壘時，聚結速度比公式所預測的要小得多。若忽略介質水中的切變影響；當勢壘主要由雙電層斥力和色散力所引起時，可以得出如下公式：G—兩個微粒聚結的速度常

25、數；k—波茲曼常數；η—介質粘度；r1、r2—兩個微粒各自的半徑；ω12—構成勢壘的因子，它與總勢能由φT、兩微粒中心距離R等有關。,（二）慢聚結,G的影響因素：,(1)電解質影響，將氯化鈉溶液的濃度由1%～2%稀釋至0.1%，聚結速度降低幾十倍至幾百倍。(2)微粒的大小對電解質效應也有影響，隨電解質濃度增加，0.5μm的微粒比0.1μm的微粒對電解質的敏感度(G值)要大好幾個數量級，這特別適用于乳劑聚結的動力學，此時，表面膜的破裂不

26、是聚結速度的決定因素。小的粒子優(yōu)先聚結(相同電解質濃度下，小粒子G值小)。(3)隨微粒半徑增大，第二最低勢能Vmin也增大，對于0.5μm的粒子，越過主要能壘(Vmax)的概率很小，Vmin也可能比kT大好幾倍，在有大顆粒(>1μm)的情況下；聚結轉入第二勢能最低值是很重要的，這種類型聚結的結果，微粒結合得很弱且很容易再分散。,當被吸附的聚合物只覆蓋一小部分表面時，它們往往使微粒對電解質的敏感性大大增加，可以減少引起絮凝作用所需