靶向治療

1、腫瘤分子靶向治療,暨南大學第一臨床醫(yī)學院腫瘤學教研室 聶 林,目標:掌握分子靶向治療的概念和分子靶向藥物的臨床應用熟悉分子靶向治療的靶點和分子靶向藥物的特點了解分子靶向治療的分類重點: 分子靶向藥物的臨床應用難點 : 分子靶向藥物的臨床應用,腫瘤治療發(fā)展趨勢,多學科綜合治療；生物治療成為必要的手段；靶向治療成為生物治療的新熱點。,分子靶向治療(Molecular Ta

2、rgeted Therapy),利用腫瘤細胞與正常細胞之間分子細胞生物學上的差異,采用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號傳導通路等方法作用于腫瘤細胞特定的靶點,特異性地抑制腫瘤細胞的生長,促使腫瘤細胞凋亡。,分子靶向治療(Molecular Targeted Therapy),是指“針對參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的細胞信號傳導和其他生物學途徑的治療手段”;其作用靶點可以是細胞表面的生長因子受體或細胞內信號傳導通道中重要的酶或蛋白質;廣義的

3、分子靶點則包括參與腫瘤細胞分化、周期、凋亡、遷移、浸潤、淋巴轉移、全身轉移等過程的、從DNA到蛋白／酶水平的任何亞細胞分子。,腫瘤研究的深入,腫瘤細胞信號傳導途徑腫瘤細胞內部的癌基因和抑癌基因的 相互作用腫瘤微環(huán)境改變的影響,影響癌細胞的生存的因素,癌基因和抑癌基因決定癌細胞增殖或死亡。癌細胞增殖或死亡與否又受諸如DNA損傷、腫瘤微環(huán)境和應急信號等影響。干細胞類似特性的癌細胞亞群在啟動腫瘤發(fā)生過程中可能起關鍵作用。,理

4、想的靶向腫瘤的候選藥,能特異性靶向腫瘤組織，最好能主動尋找到原發(fā)灶及轉移灶；不影響正常組織及正常細胞；既能殺滅腫瘤細胞，也能殺滅腫瘤干細胞；能進入腫瘤組織內部； 無免疫障礙；,分子靶向治療的靶點,細胞受體信號轉導細胞周期血管生成,分子靶向藥物的分類,按藥物分子大小分類： 1、大分子單克隆抗體類 作用機理：藥物作用于細胞膜外，與生長因子競爭結合受體，阻斷信號傳導。Rituximab Tr

5、astuzumab Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumzb Mabthera Herceptin Mylotarg Campath  美羅華 赫賽汀 麥羅塔 坎帕斯 2、

6、小分子化合物類 作用機理：藥物作用于細胞膜內，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻斷信號傳導。  Imatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab Glivec Iressa Arastin Erbitux 格列衛(wèi)

7、 易瑞沙 阿瓦斯汀 愛必妥,分子靶向藥物的分類,按藥物作用靶點和性質分類：小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑： Iressa、Tarceva抗EGFR的單抗： Erbitux抗HER-2的單抗： HerceptinBcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑： Glivec血管內皮生長因子受體抑制劑： Avastin抗 CD20的單抗： Mebther

8、aIGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541mTOR激酶抑制劑：CCI-779泛素-蛋白酶體抑制劑：Bortezomib,分子靶向藥物的特點,具有非細胞毒性和靶向性；具有調節(jié)作用和細胞穩(wěn)定性作用；臨床研究中不一定非達到劑量限制性毒性（DLT）和最大耐受劑量（MTD）；毒性的作用范圍和臨床表現(xiàn)與細胞毒性（cytotoxic）藥物有很大的區(qū)別；與常規(guī)治療（化療、放療）合用有更好的效果等等。,分子靶向藥物的臨床應用,小分子表皮

9、生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑抗EGFR的單抗抗HER-2的單抗Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑血管內皮生長因子受體抑制劑抗 CD20的單抗泛素-蛋白酶體抑制劑,小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑,作用機制：競爭性結合于細胞表面的EGFR-TK催化區(qū)域Mg-ATP結 合位點上，截斷EGFR生成信號傳遞至細胞內，從而遏 制細胞的異常

10、增生和轉移。臨床療效： Iressa：適用于鉑類、泰素帝等化療失敗的NSCLC。 客觀緩解率 12-18% 維持有效時間 3.2個月 中位生存時間 6.5-7.6個月 Tarceva：單藥治療局部晚期、轉移性NSCLC。 中位生存期

11、 6.7個月副作用： Iressa—皮疹、腹瀉、間質性肺病,表皮生長因子受體（EGFR）,ErbB 家族成員之一。EGFR由細胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細胞內區(qū)構成，通過細胞外區(qū)結合配體（如 EGF、TGF-α和 HBEGF）而被激活。配體與EGFR結合導致細胞內區(qū)的自動磷酸化，以及細胞內酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴隨下游信號傳導蛋白分子（包括 Src2、GRB2、SH3和 SOS）的激活。由上述受體－配體復合物介導的下游信號

12、導致不同信號通路的激活。,抗EGFR的單抗（ Erbitux）,作用機制：特異性與表皮生長因子受體（EGFR,HER1,c-ErbB-1） 結合，競爭性抑制表皮生長因子與該受體的結合，阻 止相應酪氨酸激酶磷酸化后的信號傳導過程，從而抑 制細胞生長，誘導凋亡。

13、 抑制基質金屬蛋白酶和血管內皮生長因子的活性。臨床療效：適用轉移性大腸癌。與依立替康合用治療其他化療失敗的晚期大腸癌， 腫瘤緩解率 22.9%，腫瘤進展延遲 4.1個月。依立替康已治療失敗，可單獨使用， 腫瘤反應率 10.8%，腫瘤進展延遲 1.5個月。 副作用： 過敏反應、呼吸困難、低血壓。,抗HER-2的單抗（ Herceptin ）,作用機制：與HER

14、-2受體結合，抑制細胞生長信號傳遞通路； 加速HER-2受體降解，使HER-2受體表達下調； 在PBMC存在時，對腫瘤細胞株可介導抗體依賴 的細胞毒作用，殺傷靶細胞；抑制血管內皮生長 因子的生成，阻斷腫瘤內血管組織的生長。

15、臨床療效：適用轉移性乳腺癌?！　　　　　　　嗡幹委熁熓〉霓D移性乳腺癌， 　　　　　　腫瘤緩解率 15%，中位緩解期 9.1個月， 　　　　　　中位存活期 13個月，中位疾病進展時間 3.1個月， 　　　　　　 中位治療失敗時間 2.4個月。副作用： 心臟毒性。,Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制（ Glivec ）,作用機制：特異性抑制V-ab1的表達及bcr-ab1細胞的增殖；

16、 是PDGF-R和SCF受體c-Kit的強抑制劑， 能抑制PDGF和SCF介導的生化反應。臨床療效：適用慢性髓細胞白血病，急性淋巴細胞白血病， 惡性胃腸道間質瘤。副作用：皮疹、腹瀉。,血管內皮生長因子受體抑制劑（Avastin）,作用機制：與血管內皮生長因子結合，阻止新生血管形成。臨床

17、療效：適用轉移性大腸癌一線治療。 與化療藥物合用，增強化療效果。 中位生存期 20.3個月（與單純化療組比較提高4.7個月） 中位無進展生存期 10.6個月（與單純化療組比較提高4.2個月） 總反應率 45% （與單純化療組比較提高10%）副作用：胃腸穿孔、出血、心衰。,抗 CD20的單抗(Mebthera),作用機制：激活補體介導的溶解及參與抗體依賴細胞

18、 介導的細胞毒作用，有效殺滅CD20陽性的 B淋巴瘤細胞；增加化療藥物，如CDDP、 VP-16的細胞毒作用并誘導凋亡。臨床療效：適用難治/復發(fā)的濾泡型B細胞NHL，彌漫 性大B細胞型NHL。副作用：過敏反應。,分子靶向藥物的發(fā)展方向多靶點聯(lián)合阻斷,EGFR家族抑制劑,表皮生長因子受體(Epidermal

19、 Growth Factor Receptor,EGFR)家族包括EGFR(ErbB1), HER2/neu(ErbB2), ErbB3, ErbB4。EGFR被激活后可導致細胞增殖和血管生成,并通過信號傳導使細胞生長失控。在NSCLC中,有40%~80%的患者表現(xiàn)為EGFR高表達,同時還有EGFR家族其他成員和不同配體的程度不一的表達。,EGFR在人類癌癥中所扮演的角色,EGFR 調節(jié)腫瘤細胞的細胞周期進程、修復和存活，并與腫瘤的

20、轉移有關。特定的配體（如表皮生長因子/EGF 、 a轉化生長因子/ TGF -a）與EGFR結合后可激活受體并觸發(fā)信號傳導級聯(lián)反應從而影響細胞增殖。許多人類癌癥的癌細胞表面表達EGFR。阻斷EGFR 可能抑制EGFR表達陽性腫瘤的生長或進展。正常細胞表面也存在EGFR的表達。,,,,,,EGFR 在特定人類癌癥中的表達情況,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Salomon (1995); Chow (1997),31-48

21、%,膀胱癌,Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998),40-63%,神經(jīng)膠質瘤,Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997),35-70%,卵巢癌,Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999),14-91%,乳腺癌,Salomon (1995); Yoshida (1997),50-90%,腎癌,Fujino (1

22、996); Fontanini (1998),40-90%,非小細胞肺癌,Salomon (1995); Uegaki (1997),30-95%,胰腺癌,Salomon (1995); Grandis (1996),95-100%,頭頸部腫瘤,Salomon (1995); Messa (1998),72-82%,結直腸癌,參考文獻,腫瘤的 EGFR 表達百分比,腫瘤類型,,,,EGFR在腫瘤細胞的生長、修復和存活、血管生成、侵襲和轉

23、移中扮演了重要的角色。 EGFR在人類腫瘤中有很高的表達率，并與預后不良、生存降低和/或轉移增加有關。 EGFR 阻斷劑的作用原理是：,EGFR 總結,阻斷磷酸化和信號傳導導致多種抗腫瘤機制 增強放化療的抗腫瘤效應,EGFR酪氨酸激酶抑制劑,吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa),口服的選擇性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑2002年6月率先在日本上市2003年5月獲美國FDA批準上市2

24、005年2月26日正式在我國上市目前用于鉑類和紫杉醇化療失敗的晚期NSCLC吉非替尼劑量為225~700mg/d均可抑制EGFR-TK常見的毒副反應是皮疹和腹瀉，間質性肺病。,精準醫(yī)學時代的到來,肺癌精準醫(yī)學從IPASS研究開始,Tony Mok et al N Engl J Med 2009. 361.,十項隨機III期臨床研究驗證了TKI的卓越療效,1.Mok et al NEJM 2009,2 .Lee et al WCLC

25、 2009, 3.Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010.4.Maemondo NEJM 2010, 5.Zhou et al ESMO 2010, 6.Rosell Lancet Oncol 2012.7.Yang JC et al ASCO 2012, 8.Wu YL et al ASCO 2013. 9.Yuankai Shi. Abs 9041 ASCO 2016. 10. Wu YL, An

26、nals of Oncology, 2015, 26 1883–1889,隨著靶點選擇的精確，TKI 帶來的生存獲益越來越顯著,1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4

27、. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.,肺癌臨床治療策略的變革,2005年之前,2005-2009,2009-2016,未來,化療,化療 靶向治療,靶向治療 化療,一代靶向治療 二代靶向治療,,,,,化療抗血管生

28、成治療 免疫治療,明確靶點是肺癌精準醫(yī)學的基礎,1. Yuankai Shi et al. ,PIONEER Study Group, J Thoracic Oncol 2013.154-163 2. Wu YL, et al. 2012 PLoS ONE 7(6): e40109.,EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅動基因1,2,亞

29、洲 (n=1482),為了明確驅動基因以指導臨床多部指南均強調治療前的基因檢測,晚期非鱗癌的NSCLC患者應進行EGFR突變檢測；除了從不吸煙或者很少吸煙的鱗癌患者（每年<15包）外，已確診鱗癌患者不推薦進行EGFR檢測,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南,歐洲臨床腫瘤協(xié)會（ESMO）指南,腺癌、大細胞癌、NOS (not otherwise specified，即組織學類型無法確定) 等NSCLC應進行EGFR突變檢測；

30、非吸煙、小活檢標本或混合型組織學類型的鱗癌患者也可考慮進行EGFR突變檢測；可采用多種方法進行檢測,美國臨床腫瘤學會 （ASCO）,所有肺腺癌患者（或者混合腺癌成分的肺癌），不考慮性別，種族和吸煙情況的特征，都應進行EGFR檢測,中國非小細胞肺癌EGFR突變檢測專家共識,所有肺腺癌患者（或者混合腺癌成分的肺癌），不考慮性別，種族和吸煙情況的特征，都應進行EGFR檢測,EGFR基因突變檢測目前存在的問題,臨床上約10-15%的

31、患者無法獲得組織標本。1,一代TKI耐藥后的二次活檢困難較大，難以通過二次活檢實時監(jiān)控耐藥進展情況。2,1.,2.,1. J-Y Douillard et al British Journal of Cancer (2014) 110, 55–622. Christos Chouaida et al Lung Cancer 86 (2014) 170–173 3. Hua Bai et al PLOS one February 2

32、013 | Volume 8,,,,,所有患者均可獲取，無創(chuàng)，獲取方便,可反復多次獲取，實現(xiàn)實時動態(tài)監(jiān)測，提高全程管理水平,便于獲取,實時監(jiān)測,ctDNA血液檢測可作為組織檢測的有效補充,IFUM研究：血液檢測陽性可以指導TKI用藥,IFUM(易瑞沙后續(xù)評估)研究中，血液與配對組織不同EGFR突變狀態(tài)患者ORR的一致，19外顯子缺失患者PFS也一致(10.3月 vs 9.6月),ctDNA檢測EGFR突變陽性可用于指導EGFR-TKI治

33、療,Douillard, J.-Y., et al. (2014). " Journal of Thoracic Oncology 9(9): 1345.,指南推薦TKI耐藥后進行基因檢測，指導后續(xù)治療,,NCCN Guidelines Version 3.2017,,,對于明確的突變陽性患者，（包括19DEL及L858R）均首選推薦的應為TKI治療,NCCN Guidelines Version 3.2017,,EGFR突

34、變陰性患者： 一線不推薦TKI治療EGFR突變未知患者：一定不可錯失二線TKI治療機會,Erlotinib(OSI-774, Tarceva）,口服的選擇性EGFR-TK小分子抑制劑美國FDA于2004年11月批準Erlotinib用于化療失敗的晚期NSCLC患者。主要毒副反應是皮疹和腹瀉,推薦劑量是150mg/d,EGFR家族單克隆抗體,Cetuximab(IMC-C225,Erbitux),EGFR的IgG1單克隆抗體直

35、接對抗細胞外EGFR配體,抑制腫瘤生長耐受性好,最常見的毒副反應是皮膚毒性、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、一過性轉氨酶升高和嘔吐。建議d1的負荷量是400mg/m2,之后的每周維持量是250mg/m2。,Transtuzumab(Herceptin,赫賽汀),人源化的抗HER2/neu單克隆抗體與腫瘤細胞的HER2/neu高度特異性結合,阻斷細胞內生長信號的傳導,抑制腫瘤細胞生長,并誘導體內NK細胞和巨噬細胞攻擊腫瘤細胞。HER2/neu

36、3+的患者對Herceptin反應較好。,抗血管生成藥物,血管生成對大多數(shù)實體瘤的生長擴張是至關重要的,一些特殊的細胞產物和因子可以促進血管的生成,抑制血管生成是控制腫瘤生長的一種重要的靶向治療方法。抗血管生成藥物是由各種不同作用機制組成的一大類藥物,可以破壞或抑制腫瘤的新生血管生成阻止腫瘤的生長和轉移。,腫瘤血管生成理論,1971年, Dr.Folkman等提出可通過阻斷腫瘤血管的生成來抑制腫瘤的生長,防止腫瘤的轉移?；谀[瘤血管生

37、成機理,抑制腫瘤血管生成的策略包括:(1)利用小分子藥物和內源性血管生成抑制因子直接抑制血管內皮細胞增殖!遷移,抑制細胞外基質形成,誘導血管內皮細胞凋亡;(2)利用中和抗體、可溶性受體、受體拮抗劑阻斷血管生成因子傳遞;(3)利用反義核酸或生物因子抑制血管生成促進因子表達。,腫瘤生長與血管生成機制,(Folkman,J.Ann. Surg., 1972),,,第一步：直徑大于1～2 mm3的腫瘤釋放VEGF及招募 bFGF因子啟動腫

38、瘤血管生成步驟。,第二步：VEGF及bFGF刺激毛細血管內皮細胞增殖及內皮細胞遷移腫瘤，形成血管供給腫瘤所需營養(yǎng)物質。,第三步：血管內皮抑制素靶向毛細管內皮細胞，抑制正在形成的腫瘤血管。,第四步：在內皮細胞表面可以識別血管內皮抑制素的特異性受體誘導毛細內皮細胞死亡。,第五步：攜帶營養(yǎng)的新形成的血管被破壞。,第六步：由于缺少營養(yǎng)供給，腫瘤細胞死亡。,圖⒈ Folkman教授的理論及血管內皮抑制素（Endostatin）的作用機理,腫 瘤

39、血 管 生 成,腫瘤,4. 腫瘤新生血管形成,1. 分泌血管形成因子,3. 內皮細胞增生遷移,2. 對細胞外基質產生蛋白降解作用,毛細血管出芽,,,,,VEGF抑制劑,藥物作用點為血管內皮生長因子及受體(VEGF和VEGFR)，主要作用方式有兩個：一為單克隆抗體與生長因子或受體結合，競爭性地阻斷信號通路的傳導；二是采用小分子化合物在細胞內阻斷該關鍵通路的酪氨酸激酶，達到抑制和阻斷信號通路的目的。,VEGF抑制劑,VEGF和VEGFR是

40、內皮細胞增殖、新生血管形成及血管滲透性等過程中最重要的分子。VEGF有5個異構體,VEGF可與VEGFR1、2結合而啟動血管生成。肺癌中VEGF的表達率約40%~50%,其表達與不良預后相關。VEGFR的表達也與腫瘤預后相關。,Bevacizumab(貝伐單抗，商品名Avastin),人源化的鼠抗VEGF單克隆抗體其常見的毒副反應是高血壓、血栓形成、蛋白尿(偶見腎病綜合征)和鼻衄。bevacizumab聯(lián)合卡鉑+紫杉醇的化療

41、治療轉移性NSCLC, 尤其在非鱗癌的病理類型中效果更好。,ZD-6474,口服的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑,對EGFR-TK同樣有抑制作用。臨床前研究顯示口服ZD-6474可明顯抑制多種腫瘤細胞的生長,包括NSCLC。Ⅰ期臨床試驗顯示,ZD-6474的耐受性好,MTD為300mg/d。目前正在進行NSCLC,SCLC和骨髓瘤的Ⅱ期臨床試驗。,內皮抑制素(Endostatin),能特異性地抑制內皮細胞增殖,抑制腫瘤生長。重組

42、人Endostatin的臨床研究顯示了其在人體中的安全性,且對晚期實體瘤有一定的療效。,恩 度 Ⅲ 期 臨 床 試 驗,NSCLC初治或復治493例PS 0-2Ⅲ／Ⅳ期,NVB25mg/m2,NVB25mg/m2,,YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gtt,d1,d2,3,4,d5,d1-14,d21,隨機分組,NVB25mg/m2,CDDP30mg/m2,NVB25mg/m2,,d21

43、,d1,d2,3,4,d5,安慰劑(NS 3.5ml)+NS250ml IV gtt,全國 24 個中心。隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗初治：復治= 2：1試驗組：對照組= 2：1,CDDP30mg/m2,d1-14,恩 度 Ⅲ 期 臨 床 試 驗,表9.兩組患者的療效比較,總　　結,恩度與NP聯(lián)合具有協(xié)同作用，明顯延長患者腫瘤緩解及生存時間。恩度不增加化療的不良反應。在獲得臨床受益的患者中大多數(shù)能伴隨腫瘤緩解提

44、高生活質量，例如：緩解腫瘤引起的咳嗽，咯血，疼痛等?；颊呱媾c恩度使用周期相關，臨床可推薦患者盡早使用恩度、且在能耐受的情況下盡可能延長使用恩度的時間。,沙利度胺(thalidomide,反應停),能抑制血管內皮生長因子bFGF和VEGF的表達，具有抗血管生成的作用,Ⅰ、Ⅱ期的臨床研究證實其在多種腫瘤中有抗腫瘤的作用而且毒副作用小。沙利度胺用于晚期NSCLC的初步數(shù)據(jù)證實了其用于NSCLC的可行性。,靶向治療存在的疑惑,同一靶點藥

45、物，治療有效的腫瘤卻不同。 （EGFR: Iressa 、Tarceva、 Erbitux )同一靶點藥物，治療同一腫瘤的療效卻不同。 （ EGFR: Iressa 、Tarceva )同一種藥物，治療治療同一腫瘤有效的人群不同。 （Iressa）EGFR在頭頸部腫瘤表達高，為何沒有批準治療此類腫瘤 的EGFR的靶向藥物。耐藥性問題。,展 望,了解靶向藥物及其治療的分子