痛風(fēng)的診治進(jìn)展風(fēng)濕科

1、痛風(fēng)的診治進(jìn)展 痛風(fēng)臨床診療指南（2011）解讀,劉頤軒2016-2-23,痛風(fēng)與高尿酸血癥的定義流行病學(xué)臨床表現(xiàn)輔助檢查痛風(fēng)診斷治療方案及原則,提 綱,痛風(fēng)的定義,,持續(xù)、顯著的高尿酸血癥，在多種因素影響下，過(guò)飽和狀態(tài)的單水尿酸鈉（MSU）微小結(jié)晶析出，沉積于關(guān)節(jié)內(nèi)、關(guān)節(jié)周圍、皮下、腎臟等部位，引發(fā)急、慢性炎癥和組織損傷，出現(xiàn)臨床癥狀和體征。痛風(fēng)的屬性 代謝性疾病 Metabolic disease

2、 風(fēng)濕性疾病 Rheumatic disease 晶體相關(guān)性疾病 Crystal related arthropathies,嘌呤代謝紊亂使 尿酸排泄減少尿酸產(chǎn)生過(guò)多 高尿酸血癥

3、 尿酸鹽晶體沉積 痛風(fēng),,,,,痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制,痛風(fēng)－異質(zhì)性的（heterogenous)疾病,痛風(fēng)性急性關(guān)節(jié)炎高尿酸血癥 痛風(fēng)石形成及慢性關(guān)節(jié)炎 腎臟

4、病變：慢性尿酸鹽腎病 急性尿酸性腎病 泌尿系統(tǒng)尿酸性結(jié)石,,,,高尿酸血癥的定義,高尿酸血癥（Hyperuricimia,HUA)：是指37 ℃時(shí)血清中尿酸含量男性超過(guò)4

5、16μmol/L (7.0mg/dl)；女性超過(guò)357μmol/L(6.0mg/dl)。這個(gè)濃度為尿酸在血液中的飽和濃度，超過(guò)此濃度時(shí)尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風(fēng)組織學(xué)改變。,o,,,c,,c,c,c,o,o,c,HN,HN,HN,HN,,,,,,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,6,7,8,9,2、6、8三氧嘌呤,流行病學(xué),亞洲地區(qū)發(fā)病率逐年升高，30歲以上的成年人高尿酸血癥的患病率為男件25.8％，女性15.0

6、％，有11.5％的男性和3％的女性高尿酸血癥患者發(fā)展為痛風(fēng) （臺(tái)灣1991～1992）痛風(fēng)發(fā)病率逐年上升由0.34%(1998年上海）～ 1.33%（2004年南京）,朱深銀等，醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2006邵繼紅等. 疾病控制雜志, 2004,5-磷酸核糖+ATP,PRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 XOR 黃嘌呤氧化還原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移

7、酶,尿酸的產(chǎn)生,血尿酸水平升高的原因,排出減少合成增加混合,,成年人的高尿酸血癥,排出減少占90％,無(wú)高尿酸血癥無(wú)痛風(fēng),高尿酸血癥是痛風(fēng)最重要的生化基礎(chǔ)尿酸鹽結(jié)晶沉積是高尿酸血癥的結(jié)果痛風(fēng)發(fā)生率與血尿酸水平顯著正相關(guān),高尿酸血癥≠痛風(fēng),◆ 5%—18.8%高尿酸血癥發(fā)展為痛風(fēng)（遺傳因素和環(huán)境因素）◆ 1%痛風(fēng)患者血尿酸始終不高 1/3急性發(fā)作時(shí)血尿酸不高◆ 高尿酸血癥既不能確診也不能排除痛風(fēng)

8、◆ 高尿酸血癥—生化類型 痛風(fēng)—臨床疾病,無(wú)癥狀高尿酸血癥期 急性發(fā)作期 間歇發(fā)作期 慢性痛風(fēng)石病變期,痛風(fēng)病程分期,痛風(fēng)最常見(jiàn)的、最初的臨床表現(xiàn)尿酸鈉沉積在關(guān)節(jié)滑膜、軟骨、骨、周圍軟組織尿酸鹽微結(jié)晶可趨化白細(xì)胞，吞噬后釋放炎性因子（如IL-1等）和水解酶→導(dǎo)致細(xì)胞壞死→釋放出更多的炎性因子→引起關(guān)節(jié)軟骨溶解和軟組織損傷→急性發(fā)作

9、。,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（Gouty arthritis),飲酒 出血高嘌呤飲食 急性痛（感染）創(chuàng)傷 藥物手術(shù)（術(shù)后3～5天） 放療,14,痛風(fēng)急性發(fā)作誘因,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎受累關(guān)節(jié),跖趾關(guān)節(jié) 膝足背 腕踝 指足跟 肘,15,急、快、重、單一、非對(duì)稱第一跖趾關(guān)節(jié)多見(jiàn)數(shù)日可自行緩解（1周）反復(fù)發(fā)作

10、，間期正常男性多見(jiàn),,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎臨床特點(diǎn),反復(fù)發(fā)作逐漸影響多個(gè)關(guān)節(jié)大關(guān)節(jié)受累時(shí)可有關(guān)節(jié)積液最終造成關(guān)節(jié)畸形,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎臨床特點(diǎn),慢性高尿酸血癥腎病： 微小的尿酸鹽晶體沉積于腎間質(zhì)，導(dǎo)致慢性腎小管一間質(zhì)性腎炎。臨床表現(xiàn)為尿濃縮功能下降，出現(xiàn)夜尿增多、低比重尿等。急性高尿酸腎?。貉澳蛑心蛩崴郊斌E升高，大量尿酸結(jié)晶沉積于腎小管、集合管等處，造成急性尿路梗阻。最終出現(xiàn)少尿、無(wú)尿，急性腎功衰竭。尿酸性腎結(jié)石：20％～25％并發(fā)尿

11、酸性尿路結(jié)石，尿中尿酸濃度增加呈過(guò)飽和狀態(tài)，在泌尿系統(tǒng)沉積并形成結(jié)石。 。,痛風(fēng)性腎病,痛風(fēng)發(fā)作間歇期：此期為反復(fù)急性發(fā)作之間的緩解狀態(tài)，通常無(wú)明顯關(guān)節(jié)癥狀，因此間歇期的診斷有賴于既往急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作的病史及高尿酸血癥。痛風(fēng)石形成：多發(fā)生于痛風(fēng)病程10年以上患者，是慢性期標(biāo)志。反復(fù)急性發(fā)作多年，受累關(guān)節(jié)腫痛等癥狀持續(xù)不能緩解。最常見(jiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)及其附近，如軟骨、粘液囊及皮下組織處。典型部位是耳輪，也常見(jiàn)拇跖、指腕、膝肘等處。,痛

12、風(fēng)發(fā)作間歇期與痛風(fēng)石,痛風(fēng)臨床表現(xiàn),輔助檢查,量－增多，外觀－白色細(xì)胞數(shù)－增多結(jié)晶－偏振光顯微鏡下－被白細(xì)胞吞 噬或游離、針狀、負(fù)性雙折光,輔助檢查,關(guān)節(jié)液檢測(cè),能譜CT,1、急性關(guān)節(jié)炎一次以上的發(fā)作 2、1天內(nèi)炎癥達(dá)高峰 3、單關(guān)節(jié)炎發(fā)作 4、發(fā)紅復(fù)蓋關(guān)節(jié) 5、1MTP疼痛或腫脹 6、單側(cè)1MTP關(guān)節(jié)發(fā)作 7、單側(cè)跗關(guān)節(jié)發(fā)作 8、痛風(fēng)石（證實(shí)或可疑） 9、高尿酸血癥10、X線關(guān)節(jié)內(nèi)偏心性腫脹11、線皮質(zhì)下囊腫無(wú)

13、侵蝕12、發(fā)作時(shí)關(guān)節(jié)液中MSUM微結(jié)晶13、發(fā)作時(shí)關(guān)節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性 須滿足至少6條或以上標(biāo)準(zhǔn),臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),2015 ACR/EULAR痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn),總分≥8分即可診斷,高尿酸血癥的治療,急性期治療間歇期治療并發(fā)癥的治療,,改善生活方式積極治療與血尿酸升高相關(guān)的代謝性危險(xiǎn)因素（高血脂癥、高血壓、高血糖、肥胖和吸煙）避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物（如噻嗪類利尿劑、環(huán)胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、煙酸等

14、）應(yīng)用降低血尿酸的藥物（苯溴馬隆、丙磺舒、磺吡酮）,高尿酸血癥的治療建議,無(wú)癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國(guó)專家共識(shí),高尿酸血癥的治療建議：飲食控制,飲食控制： 低嘌呤飲食（ 特別要避免動(dòng)物內(nèi)臟、海鮮） 多吃新蔬菜，水果（豆類適量） 避免酒精飲料（ 特別要避免飲用啤酒） 多飲水:每日飲水量1.5升以上，保證每日尿量達(dá)2000-2500ml, 增加尿酸排泄?？梢杂美虻囊嬖静萁邓岵韬娃裁字鄟?lái)降尿酸，少喝熱性的飲料等

15、。堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)，控制體重,無(wú)癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國(guó)專家共識(shí),心血管疾病合并高尿酸血癥診治建議中國(guó)專家共識(shí),HUA治療目標(biāo)值：血尿酸<357umol/L(6mg/dl)常規(guī)檢測(cè)血尿酸，盡早發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀HUA。所有無(wú)癥狀HUA患者均需進(jìn)行治療性生活方式改變,盡可能避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物。積極控制無(wú)癥狀HUA患者并存的心血管危險(xiǎn)因素。,無(wú)癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議流程圖,危險(xiǎn)因素包括：高血壓，糖耐量異常

16、或糖尿病，高脂血癥，代謝綜合征，心血管疾病包括：冠心病，腦卒中，心力衰竭，腎功能異常,痛風(fēng)的治療,遺傳因素——家族易感性 （不可控）環(huán)境因素——生活方式相關(guān) （可控）最佳治療方案 非藥物治療+藥物治療,,迅速有效地緩解和消除急性發(fā)作癥狀預(yù)防急性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)糾正高尿酸血癥，促使組織中沉積的尿酸鹽晶體溶解，并防止新的晶體形成，從而逆轉(zhuǎn)和治愈痛風(fēng)治療其他伴發(fā)的相關(guān)疾病,治療目的,理想血尿酸值為300 umol/L以下,

17、低嘌呤飲食 多飲水 堿化尿液 急性期休息 避免外傷，受涼，勞累 避免使用影響尿酸排泄的藥物 相關(guān)疾病的治療,一般治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2013年,,,1960年,抑制尿酸合成藥物 別嘌醇,,,,2008年,歐洲EMEA批準(zhǔn)：非布司他片上市,,,1967年,促尿酸排泄藥物：苯溴馬隆,,,1950年,促尿排泄藥物：丙磺舒,,,13世紀(jì),秋水仙堿,,,,2009年,

18、FDA批準(zhǔn)：非布司他片上市,,,,,非布司他是痛風(fēng)治療史上40年來(lái)的歷史突破,痛風(fēng)/HUA的藥物治療史,痛風(fēng)的防治靶點(diǎn)示意圖,痛風(fēng)的治療策略與方案,急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療,痛風(fēng)急性期禁用降尿酸藥：降尿酸藥物使血尿酸下降過(guò)快，促使關(guān)節(jié)內(nèi)痛風(fēng)石表面溶解，形成不溶性結(jié)晶而加重炎癥反應(yīng)。及早、足量使用，癥狀緩解后減停常用藥物 非甾體抗炎藥：依托考昔 糖皮質(zhì)激素：復(fù)方倍他米松，地塞米松,急性發(fā)作的新藥治療-- IL

19、-1阻斷劑,適于NSAIDs、秋水仙堿或激素?zé)o效的難治性急性痛風(fēng)或者有使用NSAIDs和秋水仙堿的禁忌,,間歇發(fā)作期及慢性期的降尿酸治療,在急性發(fā)作平息至少2周后開始降尿酸藥物從小劑量開始，逐漸加量。根據(jù)降尿酸的目標(biāo)水平在數(shù)月內(nèi)調(diào)整至最小有效劑量，長(zhǎng)期甚至終身維持。在開始使用降尿酸藥物同時(shí)，服用低劑量秋水仙堿或NSAIDs至少1個(gè)月，預(yù)防急性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)。,促進(jìn)尿酸排泄藥物：苯溴馬隆 腎功能正常，無(wú)泌尿系結(jié)石 加用碳酸氫鈉

20、堿化尿液，以減少尿路尿酸鹽沉積的危險(xiǎn)抑制尿酸合成藥物：別嘌呤醇 可引發(fā)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，主要發(fā)生在最初使用的幾個(gè)月內(nèi)，.包括：重癥多形紅斑大皰性、表皮壞死松解、剝脫性皮炎等，死亡率很高。與HLA-B*5801陽(yáng)性有關(guān)。,40,安全合理選擇降尿酸藥,促進(jìn)尿酸排泄藥物：非布司他非 嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，降尿酸強(qiáng)于別嘌呤醇 2009獲得FDA批準(zhǔn)，治療痛風(fēng)和高尿酸血癥 對(duì)于輕中度腎臟或肝臟損害的患者來(lái)

21、說(shuō)，劑量不需改變 一天一次的給藥方法，服用方便 針對(duì)特殊的患者類型，無(wú)需調(diào)量 缺點(diǎn)：價(jià)格昂貴，不在醫(yī)保,41,安全合理選擇降尿酸藥,42,非布司他作用機(jī)制,黃嘌呤氧化酶（XO）的活性部位通過(guò)鉬促進(jìn)底物（黃嘌呤）氧化。只有氧化型（Mo6+）的XO能夠催化此反應(yīng)。別嘌呤二醇僅能與Mo4+態(tài)結(jié)合。Mo4+態(tài)的酶易自發(fā)的轉(zhuǎn)化為Mo6+。非布司他與Mo4+和 Mo6+均能結(jié)合，降尿酸效果優(yōu)于別嘌醇。,Uh M， et

22、 al. J Clin Rheumatol. 2011 Jun;17(4):204-6.,43,非布司他作用機(jī)制,黃嘌呤氧化酶（XO）的活性部位通過(guò)鉬促進(jìn)底物（黃嘌呤）氧化。只有氧化型（Mo6+）的XO能夠催化此反應(yīng)。別嘌呤二醇僅能與Mo4+態(tài)結(jié)合。Mo4+態(tài)的酶易自發(fā)的轉(zhuǎn)化為Mo6+。非布司他與Mo4+和 Mo6+均能結(jié)合，降尿酸效果優(yōu)于別嘌醇。,Uh M， et al. J Clin Rheumatol. 2011 Jun;17(4