膽堿受體的藥物

1、1,重癥肌無力,2,擬 膽 堿 藥（cholinomimetic drugs）,,目的要求,【掌握】1.毛果蕓香堿的藥理作用、臨床應用、不良反應及應用注意事項 2.新斯的明的作用、機制及臨床應用 3.有機磷酸酯類的中毒機制、中毒表現(xiàn)及其治療【熟悉】1.膽堿受體激動藥的分類及代表藥物2.乙酰膽堿的藥理作用【了解】1. 乙酰膽堿和煙堿的作用2. 膽堿酯酶的作用，水解乙酰膽堿的過程,3,第一節(jié) 擬膽堿藥,分

2、類：1、受體激動藥 1）M、N受體激動藥：Ach、氨甲酰膽堿 2）M 受體激動藥：毛果蕓香堿 3）N 受體激動藥：煙堿 2、AchE抑制藥（抗膽堿酯酶藥） 1）易逆性：新斯的明、毒扁豆堿、吡啶斯的明 2）難逆性：敵百蟲、沙林、梭曼,4,5,【作用機制】 直接興奮M、N膽堿受體，產(chǎn)生M、N樣作用,無使用價值，為藥理學研究的工具藥,M、N膽堿受體激動劑——乙酰膽堿（acety

3、lcholine, Ach),【藥理作用】1、M樣作用——iv.，小劑量心臟：心率↓，心肌收縮力↓，傳導↓血管：血管舒張，BP ↓ 支氣管和胃腸道平滑肌：興奮收縮泌尿道：興奮收縮瞳孔括約?。菏湛s（瞳孔↓） 和睫狀?。菏湛s（調(diào)節(jié)痙攣，近視）腺體：分泌↑,6,7,2、N樣作用——iv.,大劑量N1（腎上腺髓質(zhì)）：促使腎上腺髓質(zhì)釋放AdrN1 （神經(jīng)節(jié)）； 胃腸道、膀胱等器官的平滑肌興奮收縮 腺體分

4、泌增加 心肌收縮力增強，小血管收縮，BP↑；N2：骨骼肌興奮收縮；,卡巴膽堿(carbachol，氨甲酰膽堿),激動M、N受體作用與Ach相似不被酶水解而作用時間長應用滴眼治療青光眼手術后腹氣脹和尿潴留,8,9,M受體激動劑毛果蕓香堿（皮羅卡品，pilocarpine）,,【作用原理】興奮M受體【藥理作用】——對眼和腺體選擇性高 1. 對眼的作用：縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣 2. 促進腺體分泌

5、 3. 興奮平滑肌,是生物堿，也可人工合成,,1．對眼部的作用,(1)縮小瞳孔：激動瞳孔括約肌上的M受體→瞳孔括約肌收縮→瞳孔↓,瞳孔括約肌,M受體,瞳孔開大肌,α受體,——受Adr能N支配興奮時輻射肌收縮→瞳孔擴大,——受膽堿能N支配興奮時環(huán)狀肌收縮→瞳孔縮小,10,11,,睫狀肌上皮細胞分泌虹膜血管內(nèi)液體滲出,房水,瞳孔,前房,后房,鞏膜靜脈竇,血循環(huán),前房角間隙,,,,,,,2．降低眼內(nèi)壓,1）房水的生成和循環(huán)途

6、徑,,,【降低眼壓的原理】,毛果蕓香堿激動M受體瞳孔括約肌收縮→虹膜向中心拉緊→根部變薄→前房角間隙擴大→房水經(jīng)濾簾流入鞏膜靜脈竇→降低眼壓,懸韌帶,,晶狀體,睫狀肌,虹膜,12,① 視力的調(diào)節(jié)：晶狀體的屈光度屈光度高→近視屈光度低→遠視晶狀體的屈光度則由睫狀肌與懸韌帶來的調(diào)節(jié),3、調(diào)節(jié)痙攣：視近物清楚，視遠物模糊。,13,14,,②調(diào)節(jié)痙攣的原理： 興奮M受體→睫狀肌(環(huán)狀?。┡d奮，懸韌帶松弛，晶狀體向前

7、凸出→屈光度↑→視近物清楚，視遠物模糊不清。,環(huán)狀肌和輻射?。阂原h(huán)狀肌為主,受膽堿能M支配,興奮時環(huán)狀肌收縮---懸韌帶松弛,2.對腺體作用,以增加汗腺、唾液腺的分泌最為明顯對淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體及呼吸道腺體分泌也有增加作用,15,1．青光眼——閉角型，開角型早期定義：一組威脅和損害視神經(jīng)視覺功能，主要與病理性眼壓升高有關的臨床征群或眼病。癥狀：視神經(jīng)乳頭的凹陷性萎縮和視野的特征性缺損縮小。視野可全部喪失，終至失明。

8、特點：迅速(無季胺基團,易透過角膜進入眼房)、溫和、短暫 2．虹膜睫狀體炎 與擴瞳藥阿托品交替應用 3. 其他口腔干燥癥及阿托品中毒的解救,【用途】,16,【不良反應】,眼科局部用藥無明顯不良反應，但滴眼濃度過高，使睫狀肌痙攣引起眼痛等癥狀 劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀,滴眼時壓迫眼內(nèi)眥,可用阿托品對抗,17,18,,膽堿酯類和天然生物堿的藥理活性比較,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,【作用原理】 抑制膽堿脂酶

9、的活性→Ach破壞↓ →血Ach↑,抗膽堿酯酶藥,,①易逆性抗膽堿酯酶藥 (如新斯的明),②難逆性抗膽堿酯酶藥 (如有機磷酸酯類),19,20,抗AchE藥與Ach一樣，也能與AchE結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AchE活性抑制。,可逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明(neostigmine),【藥動學】 季銨類化合物，極性大口服生物利用度低，一般口服量比注射量大10倍以上不易透過血腦屏障及角膜，故對中樞及眼作用弱

10、。,21,22,【作用】 1.興奮骨骼肌----最強 原理：①抑制膽堿脂酶 ②促Ach釋放 ③直接興奮N2 2．興奮胃腸、膀胱平滑肌強 3．抑制心臟,【臨床用途】,1.治療重癥肌無力定義：運動N/肌肉傳遞功能障礙性疾病 （突觸部位存在抗膽堿R的抗體，使與Ach結(jié)合R數(shù)目下降），為自身免疫性疾病癥狀：骨骼肌進行性肌無力，眼瞼下垂，咀嚼和吞咽困難，肢體無力，嚴重時呼吸困難。,

11、23,2.手術后腹氣脹和尿潴留增加胃腸道平滑肌和膀胱逼尿肌收縮，促進排氣、排尿3.陣發(fā)性室上性心動過速 通過擬膽堿作用使HR↓4.肌松藥過量中毒解救 非除極化型肌松藥—筒箭毒堿過量中毒解救5.阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease）,24,25,【不良反應】治療量：不良反應較少過量：惡心、嘔吐、心動過緩和肌肉顫動，甚至出現(xiàn)“膽堿能危象”解救方法：阿托品和膽堿酯酶復活藥,禁忌癥：機械性腸梗阻、

12、尿路阻塞和支氣管哮喘,其他常用易逆性膽堿酯酶抑制藥比較,難逆性抗膽堿酯酶藥--有機磷酸酯類中毒,有機磷農(nóng)藥：有機磷與AchE結(jié)合牢固,酶失活,毒性強.主要用作殺蟲劑.分三類： 1.劇毒類:如內(nèi)吸磷(1059)和對硫磷(1605)； 2.強毒類:如敵敵畏； 3.低毒類:如敵百蟲、馬拉硫磷和樂果等。 神經(jīng)毒氣：沙林(sarin),塔崩(tabun)和梭曼(soman)毒性大,用作化學武器,27,【藥動學】,有機磷酸酯類脂容性

13、高，易揮發(fā)，可經(jīng)呼吸道、消化道粘膜及完整的皮膚吸收分布全身，以肝臟含量最高,28,29,【中毒原理】不可逆性抑制AchE→Ach破壞↓→Ach↑→ M、N受體興奮,【急性中毒癥狀】輕度中毒：M樣癥狀 中度中毒：M + N樣癥狀重度中毒：M + N + 中樞癥狀 死因: 呼吸肌麻痹【慢性中毒癥狀】多發(fā)生于長期接觸農(nóng)藥的人員表現(xiàn)為血中AChE活性持續(xù)明顯下降臨床體征為神經(jīng)衰弱綜合征、腹脹、多汗

14、、偶見肌束顫動及瞳孔縮小藥物一般無效,30,31,,有機磷急性中毒癥狀,32,【中毒解救原則】 1.減少毒物繼續(xù)吸收 2.拮抗M樣癥狀：及早、足量、反復注射阿托品 3.膽堿酯酶復活藥合用治療中/重度中毒 如：碘解磷定、氯解磷定 原則：聯(lián)合用藥、盡早、足量、重復 4.輔助措施：補液、給氧等,洗胃，2%-5%碳酸氫鈉溶液、洗肥皂水或清水,33,膽堿脂酶復活藥,【常用藥物】解磷定、氯磷定 【藥理作用】　　1．恢復膽

15、堿酯酶活性 氯解磷定與磷?；憠A酯酶中的磷?；Y(jié)合，形成氯解磷定-磷?；憠A酯酶復合物，再經(jīng)裂解，形成無毒的磷?；冉饬锥?，同時游離出有水解ACh活性的膽堿酯酶　　2．直接解毒 氯解磷定直接與體內(nèi)游離的有機磷結(jié)合，形成的磷?；冉饬锥ń?jīng)腎排泄迅速消除肌束顫動對Ach無對抗作用，故應合用阿托品對昏迷也有療效,34,【用途】 肌注、靜注用于中度和重度急性中毒治療。強調(diào)早期、足量及反復給藥的用藥原則。對

16、內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對硫磷效好；敵敵畏效差,樂果無效。對慢性中毒病例無效。,35,【不良反應】　　1．肌內(nèi)注射時局部有輕微疼痛?！　?．靜脈注射過快（＞500 mg／min）可出現(xiàn)頭痛、乏力、眩暈、視力模糊、復視、惡心及心動過速等癥狀?！　?．用藥量過大（＞8 g／24h）反而抑制膽堿酯酶，嚴重者呈癲癇樣發(fā)作、抽搐和呼吸抑制。,36,37,抗膽堿藥 （cholinocepter blocking drugs),能與擬膽堿藥競爭膽

17、堿受體，從而阻止擬膽堿藥發(fā)揮擬膽堿作用的藥物。,38,教學基本要求,掌握： 阿托品的作用、機制、應用及不良反應熟悉： 1.東茛菪堿、山茛菪堿的作用特點和臨床應用 2.阿托品的合成代用品了解： 溴丙胺太林、貝那替秦、哌侖西平的作用特點,38,【分類】 1、M受體阻斷藥---阿托品 2、N1受體阻斷藥---美加明 3、N2受體阻斷藥---琥珀膽堿,39,40,,顛 茄,曼 陀 羅,41,（一）阿托

18、品類生物堿,包括：阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿來源:阿托品：顛茄、曼陀羅、莨菪東莨菪堿：洋金花、莨菪、東莨菪山莨菪堿：唐古特莨菪,42,構(gòu)效關系 由托品環(huán)與托品酸縮合而成 1、與中樞作用有關的基團，托品環(huán)上有否氧橋,43,2、與中樞作用強度有關的基團，托品環(huán)或托品酸上有否羥基（HO-） 有羥基---中樞作用減弱 中樞興奮作用：阿托品 > 山莨菪堿 中樞抑制作用：東莨菪堿 > 樟柳堿,44,

19、,,,,,,,,Ⅰ 樟柳堿Ⅲ 阿托品 Ⅱ 東莨菪堿Ⅳ 山莨菪堿阿托品類生物堿化學結(jié)構(gòu),【藥動學】,吸收：口服易吸收, 黏膜易吸收,分布：全身各組織,可通過BBB和胎盤屏障,排泄：t1/2 2.5 h, 作用持續(xù)約4 h。 80%經(jīng)腎排泄。少量經(jīng)消化道和乳汁排出,阿托品（Atropine）,45,46,【作用機制】阻斷M受體【藥理作用與用途】抑制腺體分泌特點 唾液、汗 > 呼吸道/

20、淚 > 胃液 >>> 胃酸0.5 mg ：唾液腺和汗腺敏感-口干、皮膚干燥；1.0 mg ：淚腺、呼吸道腺體分泌減少；較大劑量：抑制胃液分泌，但對胃酸影響小?！緫谩竣俾樽砬敖o藥②嚴重盜汗及流涎癥,——防止分泌物阻塞呼吸道,,2. 對眼產(chǎn)生的作用,47,,2. 對眼產(chǎn)生的作用,1) 擴大瞳孔2) 升高眼壓3) 調(diào)節(jié)麻痹：視近物模糊，只固定于遠視,48,49,,,,,,擴大瞳孔,50,,51,,,【

21、應用】1) 檢查眼底2) 驗光配鏡：使睫狀肌充分麻痹，以正確檢驗出屈光度，目前只在兒童驗光時使用 3) 虹膜睫狀體炎,后馬托品,與縮瞳藥毛果蕓香堿交替應用→防止虹膜與晶狀體粘連,擴瞳,但調(diào)節(jié)麻痹維持2-3天完全恢復需7-12天,52,53,3. 解除平滑肌痙攣特點：胃腸平滑肌——強對尿道平滑肌及膀胱逼尿肌——較強對膽道、支氣管的平滑肌——較弱。子宮平滑肌——影響小對處于痙攣狀態(tài)的平滑肌——強【應用】胃腸

22、絞痛、膀胱刺激癥（如尿頻、尿急）—較好腎或膽絞痛—較差，常與度冷丁合用遺尿癥– 可松弛膀胱逼尿肌,54,4. 對心臟的興奮作用 心率：1-2mg – 加快（阻斷竇房結(jié)的M2-R ） 房室傳導：加快（解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用）【應用】 1)竇性心動過緩 2)房室傳導阻滯和竇房阻滯及竇房結(jié)功能低下而出現(xiàn)的室性異位節(jié)律,5.擴血管---大劑量解除血管痙攣，改善循環(huán)，對皮膚血管擴張明顯； 【機制】與抗M無關

23、，可能為直接擴血管【應用】大劑量治療感染性休克（早期），但要補充血容量。對高熱者慎用。,55,山莨菪堿代替,6.興奮中樞神經(jīng)1-2 mg：輕度興奮延腦、大腦；5 mg：明顯興奮延腦、大腦； 表現(xiàn)：煩躁不安、多言、幻覺等。 10 mg：明顯中樞中毒癥狀， 表現(xiàn)：定向障礙、運動失調(diào)，驚厥等。也可由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷及呼吸麻痹。7.解救有機磷酸酯類中毒，可解除M樣作用,56,57,【不良

24、反應】 1.副作用口干、皮膚干燥、潮紅、心悸、視力模糊、便秘等(阿托品化：面紅、興奮、脈速、瞳孔輕度擴大),2、中毒---中樞興奮→抑制輕度- 上述癥狀加重、呼吸加深加快、高熱、 譫妄、驚厥等中樞興奮癥狀；嚴重- 中樞由興奮轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸抑制等。最小致死量：成人80-130 mg；兒童10 mg解救：對癥治療，洗胃、導瀉 外周作用：毛果蕓香堿、毒扁豆堿 中樞興奮：中樞鎮(zhèn)靜

25、藥如地西泮 高熱：冰袋、酒精擦浴,58,禁忌癥,禁用：青光眼( closure glaucoma ) 前列腺增生 休克伴有體溫升高 心率快者慎用：眼壓高 心梗,59,其它常用阿托品類生物堿,阿托品的常用合成代用品,第二節(jié) N受體阻斷藥,,N1膽堿受體阻斷藥 (神經(jīng)節(jié)

26、阻滯藥),N2膽堿受體阻斷藥 (骨骼肌松弛藥),N膽堿受體阻斷藥,62,63,一、N1受體阻斷藥,又稱神經(jīng)節(jié)阻斷藥，能競爭性阻斷神經(jīng)節(jié)細胞的N1受體，從而阻斷神經(jīng)沖動在植物神經(jīng)節(jié)中的傳遞。本類藥物對交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)都有阻斷作用，選擇性低，過去曾用于高血壓急癥的治療，但由于不良反應多而嚴重，現(xiàn)已被其他降壓藥取代。目前只有樟磺咪吩在外科手術中用于控制降壓