帕金森病全程管理

1、帕金森病全程管理,,帕金森病需要全程管理,,全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷,,,全程管理—早治療，延緩疾病進展,主要內(nèi)容,,中國帕金森病形勢嚴峻,我國55歲以上人群總體患病率為1%，65歲以上1.7%（指南）按95期間的人口數(shù)據(jù)估計，＞55歲的老年人中有1．72×106例PD患者據(jù)國家統(tǒng)計局2010年人口普查統(tǒng)計，65歲以上人口為118831709人，因此我國老年人口中帕金森病患者就已達200萬以上。中國PD患病數(shù)占全球半數(shù)左

2、右,劉疏影,陳彪.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志.2016; (16) : 98-101.中國帕金森病治療指南（第三版）中華神經(jīng)科雜志.2014; (6) : 428-433.,AlDakheel A,et al.Neurotherapeutics. 2014 Jan;11(1):6-23.,帕金森病發(fā)病機制,NMDA受體：N-甲基-D-天冬氨酸受體 α-syn：α-突觸核蛋白 ROS：活性氧 LRRK2：富亮氨酸重復激酶

3、2 Ret：轉(zhuǎn)染受體型酪氨酸激酶時重排,①神經(jīng)炎性反應②NMDA受體介導的神經(jīng)興奮性毒性③CaV1.3通道表達增強引起的鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡④線粒體功能紊亂、氧化應激和細胞凋亡⑤失去神經(jīng)營養(yǎng)性支持⑥α-syn錯誤折疊、沉積形成神經(jīng)毒性低聚物，并通過朊病毒樣機制在神經(jīng)元間傳播⑦編碼LRRK2的序列重復表達導致LRRK2活性增強,主要發(fā)病機制：,新的治療途徑可將神經(jīng)保護治療作為目標,H & Y分期,Braak分期,臨

4、床發(fā)病,癥狀,嗅覺減退便秘,睡眠障礙抑郁立體視覺障礙,I單側(cè)震顫肌強直運動不能,II雙側(cè)肢體疾病,III平衡障礙,IV跌倒部分依賴性認知功能下降,V活動受限完全依賴癡呆,5~20年前驅(qū)癥狀,15~30年發(fā)病階段,0,+10y,+20y,-10y,-20y,1,2,3,4,5,6,病理,腸道神經(jīng)叢嗅球舌咽迷走運動神經(jīng)背核受累,藍斑中縫核尾端大細胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 延髓受累,中腦黑質(zhì)扁桃體（CN）橋腦被蓋

5、受累,顳葉皮層神經(jīng)原纖維CA-2叢丘腦髓板內(nèi)核,前額皮質(zhì)第三感覺聯(lián)合區(qū),初級、第二運動和感覺區(qū),帕金森病病理發(fā)展與臨床進展,指南將帕金森病的病程分為早期和中晚期，即將Heohn-Yahr １～２.５級定義為早期，Heohn-Yahr ３ ～５ 級定義為中晚期,Hawkes CH,et al.Parkinsonism Relat Disord. 2010 Feb;16(2):79-84.中國帕金森病治療指南（第三版）中華神經(jīng)科雜志

6、.2014; (6) : 428-433.,,中國PD指南（第3版）：強調(diào)PD治療需長期管理，以達長期獲益,帕金森病一旦發(fā)生將隨著時間推移而漸進性加重，而當前治療不能阻止病情發(fā)展，更無法治愈。因此需兼顧短期和長期獲益，堅持長期管理。,中國帕金森病治療指南（第三版）中華神經(jīng)科雜志.2014; (6) : 428-433.,為推遲PD的進展，推遲殘疾的發(fā)生，改善患者健康，對PD患者需要全程管理,帕金森病需要全程管理,,帕金森病是一種終身性

7、疾病，根據(jù)目前治療手段，一旦患病就不能治愈,,早發(fā)現(xiàn),早診斷,盡早治療長期治療延緩疾病進展,（早、中晚期）,劉疏影,陳彪.中華神經(jīng)科雜志.2015; (11) : 1015-1019.,,帕金森病需要全程管理,,全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷,,,全程管理—早治療，延緩疾病進展,主要內(nèi)容,,PD早發(fā)現(xiàn)、早預警十分必要,,,帕金森病起病隱匿，當運動癥狀達到臨床診斷標準時黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元死亡已達到40％～60％，紋狀體多巴胺水平已下降約80

8、％早期發(fā)現(xiàn)，早期預警十分必要,通過生物標志物和分子影像學檢查等對臨床前癥狀進行復篩等后，鑒別出PD的高危人群,應通過對老年人易感基因和危險因素進行初篩，甄別出PD易感人群,劉疏影,陳彪.中華神經(jīng)科雜志.2015; (11) : 1015-1019.,PD易感基因,所有帕金森病患者中每7個就有1個有帕金森病家族史，其中10％可歸因于某已知單基因異常，剩余有家族史患者其遺傳背景為帕金森病高危因素，增加個體患病風險,帕金森病危險基因,Tri

9、nh J, et al. Nat Rev Neurol. 2013 Aug;9(8):445-54.劉疏影,陳彪.中華神經(jīng)科雜志.2015; (11) : 1015-1019.,患病率（%）,PD發(fā)病危險因素,注：a為OR值，其余為RR值；OR：優(yōu)勢比，RR：相對危險度,劉疏影,陳彪.中華神經(jīng)科雜志.2015; (11) : 1015-1019.,非運動癥狀期睡眠相關(guān)癥狀（RBD）感覺減退（嗅覺）抑郁認知下降自主功能障礙（便

10、秘、排尿功能障礙、性功能障礙、體位性低血壓）輕微運動癥狀（震顫、UPDRS評分≥3）影像學檢測（黑質(zhì)高回聲）,臨床前期僅有α-突觸核蛋白聚集和多巴胺神經(jīng)元減少等病理改變,PD高危人群,2016中國：PD最新診斷標準,中國帕金森病的診斷標準（2016）.中華神經(jīng)科雜志,2016,49(4): 268-271.,與 2015 年 MDS 公布的帕金森病最新臨床診斷標準一致：必備運動遲緩，且至少存在靜止性震顫或肌強直這 2 項主征中的

11、 1 項核心癥狀必須是顯而易見的，且與其他干擾因素無關(guān),已明確患者存在帕金森綜合征，帕金森病臨床診斷標準具體是什么,,帕金森病需要全程管理,,全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷,,,全程管理—早治療，延緩疾病進展,主要內(nèi)容,,國內(nèi)最新PD治療專家共識,Chen S, et al. Transl Neurodegener. 2016 Jun 30;512.,國內(nèi)外指南：PD一旦診斷，盡早使用MAO-BI全程治療,中國帕金森病治療指南（第三版）中

12、華神經(jīng)科雜志.2014; (6) : 428-433. Ferreira JJ, et al.Eur J Neurol,2013;20(1):5-15National Collaborating Centre for Chronic Conditions (UK) .PARKINSOS’S DISEASE -National clinical guideline for diagnosis and management i

13、n primary and secondary care(2006). Miyasaki JM,et al.Neurology. 2002 Jan 8;58(1):11-7.,MAO-B抑制劑可通過多條途徑提高多巴胺水平,PD藥物治療作用靶點,1.Oertel W,et al.J Neurochem. 2016 Oct;139 Suppl 1:325-337. 2.Dézsi L,et al

14、.CNS Neurol Disord Drug Targets. 2017 Jan 24.,,MAO-B作用機制,MAO-B抑制可通過多條途徑影響多巴胺代謝：①選擇性抑制MAO-B，減少多巴胺降解； ②抑制多巴胺重吸收；③抑制突觸前受體，促進多巴胺釋放，對外源性LD有增效作用,DR:多巴胺受體 DAT:多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白,針對PD發(fā)病機制，MAO-BI神經(jīng)保護，延緩疾病進展,Wilfried K,et al.Neuroreport. 1

15、996 Nov 25;7(18):2847-8. Ebadi M,et al.J Neurosci Res.2002;67(3):285-9.Kiray M, et al. Neurosci Lett. 2004;354(3):225-8 Magyar K,et al.Neurotoxicology. 2004 Jan;25(1-2):233-42.Maruyama

16、 W,et al.J Neural Transm. 2013 Jan;120(1):83-9. Braga CA,et al.J Mol Biol.2011;405(1)254-73.,,MAO-BI可起始治療PD患者,Connolly BS, et al. JAMA, 2014, 311(16)1670-1683,,盡管左旋多巴是目前治療PD運動癥狀最有效的藥物，但在某些情況下，可起始使用MAO-BI以避免左旋多巴相關(guān)的運動并發(fā)癥

17、,姿勢不穩(wěn)、步態(tài)障礙、運動遲緩、靈敏度受損為主要癥狀的PD患者治療原則中，均推薦起始使用MAO-BI治療,長期使用MAO-B抑制劑顯著延緩PD疾病進展,一項回顧隊列研究，分析PD患者數(shù)據(jù)（n=687），評估LD、DR激動劑、司來吉蘭等抗PD藥物對H-Y分級進展的影響,*P=0.004，#P=0.002,Zhao YJ, et al.Parkinsonism Relat Disord,2011;17(3):194-7.,與未使用組相比，使

18、用司來吉蘭3年以上組的H & Y分級進展時間推遲近20個月,長期使用,國內(nèi)外權(quán)威指南推薦MAO-B抑制劑是PD治療的首選用藥之一,1.NICE guideline. PARKINSON’S DISEASE- National clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care(2006) 2.

19、Ferreira JJ，et al.. Eur j neurol, 2013;20(1)：5-15.3.中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會PD及運動障礙學組.中華神經(jīng)科雜志.2014, 43(6)428-433.4. Connolly BS, et al. JAMA. 2014 Apr 23-30;311(16)1670-83.,小結(jié),國內(nèi)外指南推薦疾病修飾藥物MAO-BI全程治療PD，延緩疾病進展,中國帕金森病發(fā)病形式嚴峻，發(fā)病率隨年齡增長，