晚期乳腺癌內分泌治療策略探討

1、晚期乳腺癌內分泌治療策略探討,交大二附院腫瘤科 刁巖,目前現有的策略,NCCN 2018V22016 ESO-ESMO（ABC3）ASCO 20162017 CBCS2018 CSCO中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識2018,,中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識2018,,（一）病變局限在乳腺、骨和軟組織以及無癥狀，腫瘤負荷不大的內臟轉移患者，可以優(yōu)先選擇內分泌治療。（二）內分泌治療耐藥、腫瘤快速進展、內臟廣泛轉移或癥狀明顯，

2、存在內臟危象，需要快速減輕腫瘤負荷的患者，應該先給予化療等更有效的治療。,中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識2016,內臟危象 : (1)由癥狀、體征、實驗室檢查、疾病快速進展確認的數個臟器功能異常。 (2)內臟危象并非單純指存在內臟轉移。而指危重的內臟情況需快速有效治療而控制疾病進展，尤其指進展后就失去化療機會的情況。 內分泌耐藥：(1) 原發(fā)性內分泌耐藥 : 術后輔助內分泌治療2年內出現復發(fā)轉移，或轉移性乳腺癌內分泌治療6個月內出現

3、疾病進展。(2) 繼發(fā)性內分泌耐藥 : 術后輔助內分泌治療2年后出現復發(fā)轉移，或在完成輔助內分泌治療12個月內出現復發(fā)轉移，或一線內分泌治療≥6個月出現進展。,內分泌耐藥的定義,,中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識2018,,對于既往內分泌治療有效的患者 (TTP/PFS≥6 個月 ) ，疾病進展后可以換用不同作用機制的其他內分泌藥物治療。連續(xù)三線內分泌治療無效通常提示內分泌耐藥，應該換用化療藥物治療。內分泌治療期間，應每 2-3

4、個月評估一次療效。內分泌治療進展后，根據病情決定更換新的內分泌治療或改用化療等治療。,中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識2018,對于不適合內分泌治療的患者，可先行化療，在疾病得到有效控制后再給予維持治療。目前沒有臨床研究證實化療和內分泌治療同時給藥可延長患者的生存期，因此不建議在臨床試驗范圍外使用。 由于HR檢測存在假陰性，腫瘤進展緩慢、無復發(fā)生存時間 (RFS) 較長、單純骨和軟組織轉移等特征的 ER/PR 陰性 ABC 人

5、群仍有可能從內分泌治療中獲益。 絕經前HR+ 患者OFS后，可參考絕經后患者的治療選擇。,2018 CSCO,中國臨床腫瘤學會 CSCO乳腺癌診療指南2018.V1.,NCCN 2018.2,2016 ESO-ESMO（ABC3）,,ASCO 2016,,,2016ASCO：絕經后HR+MBC治療,既往未接受輔助內分泌治療,既往接受輔助內分泌治療,接受他莫昔芬,接受AI,早復發(fā)（距輔助治療<12月）,,一線治療,AI(首選非

6、甾體類） AI + 氟維司群 AI + PAL,晚復發(fā)（距輔助治療>12月）,早復發(fā)（距輔助治療<12月）,晚復發(fā)（距輔助治療>12月）,非甾體類AI 氟維司群 AI + PAL,非甾體類AI AI + 氟維司群 AI + PAL 他莫昔芬,氟維司群 +-PAL AI + 依維莫司 甾體類AI 他莫昔芬,非甾體類AI

7、 氟維司群 AI + PAL 他莫昔芬,一線治療,,,氟維司群 + -PAL AI + 依維莫司 非甾體類AI 他莫昔芬,氟維司群 + -PAL AI + 依維莫司 非甾體類AI 他莫昔芬（晚復發(fā)）,取決于既往治療情況：氟維司群 + -PAL AI + 依維莫司

8、非甾體類AI 他莫昔芬,基于既往對內分泌治療的暴露及反應程度： 雌二醇（2mg,3/日） 甲地孕酮 氟甲睪酮 再次介入先前治療,二線治療,三線治療,選擇依據既往治療內分泌治療敏感性,治療方案內分泌單藥內分泌聯合內分泌+靶向藥物,常見內分泌治療藥物,TAM，TO

9、RAI（LET，ANA，EXE）FULVESTRANTLHRHCDK4/6mTOR,,抗雌激素藥物的化學結構,,,氟維司群研究,一線：FIRST ；FALCON晚期：CONFIRM；China CONFIRM其他：FANCY,,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,FIRST研究設計,,,,,,主要終點臨床獲益率(非劣)次要終點 客觀緩解率至進展時間緩解持

10、續(xù)時間臨床獲益持續(xù)時間安全性,,探索性終點后續(xù)治療最佳療效血清腫瘤標記物改變患者中的后續(xù)臨床結局,激素受體陽性絕經后乳腺癌一線治療的隨機 (1:1)、II期、 開放研究(n=205),氟維司群 500 mg(500 mg i.m. 第0、14、28天，之后每28天治療)n=102,阿那曲唑1 mg(1 mg p.o. 每日)n=103,進展,進展,入組時間2006.1-2009.1,17,FIRST研究次要終點：T

11、TP氟維司群組優(yōu)于AI顯著延長無疾病進展時間10.3個月,主要數據截止期后，進展由研究者確定Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511.,FIRST是唯一有總生存差異的內分泌治療研究氟維司群組總生存期獲益長達54.1個月，優(yōu)于AI組,18,,死亡情況不詳的患者在最后一次已知其存活的時間時進行右刪失Robertson JFR, et al. Bre

12、ast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511.,FIRST（II期）,絕經后激素受體陽性晚期乳腺癌一線治療71.6%和77.6%的患者未進行內分泌治療，28.4%和24.3%的患者接受過輔助化療（未證實有明確的內分泌耐藥，內臟轉移47% ）氟維司群500mg VS 阿那曲唑1mgmPFS 23.4m VS 13.1m p0.05主要終點絕經后乳腺癌一線治療,FALCON：III期研究設計,全

13、球多中心、隨機、雙盲、平行對照研究對疾病進展和生存期進行隨訪（FIRST研究中的TTP和FALCON研究中的PFS定義相同）計劃入組450例患者以獲得306個進展事件；如果真實的PFS HR為0.69，則將在雙側5%的水平上(log-rank檢驗)獲得具有90%效力的統(tǒng)計學顯著性意義分層因素：既往針對晚期疾病的化療(是/否)；可測量vs.不可測量疾病(基線時)；局部晚期vs.轉移性疾病對預設基線協變量的PFS進行亞組分析,a通過

14、RECIST1.1進行評估，疾病惡化時的手術/放療，或死亡(surgery / radiotherapy for disease worsening, or death)；bPFS分析時的中期分析CBR=臨床獲益率；DoCB=臨床獲益持續(xù)時間；DoR=緩解持續(xù)時間；EDoCB=預期的臨床獲益持續(xù)時間；HER2=人表皮生長因子受體；HR=風險比；HRQoL=健康相關的生活質量；IM=肌肉內PFS=無進展生存期；PgR=孕激素受體；

15、PO=口服；ORR=客觀緩解率；OS=總生存期RECIST=實體瘤療效評價標準；TOI=試驗轉歸指數,絕經后女性局部晚期或轉移性乳腺癌ER+ 和/或 PgR+HER2-既往未接受過內分泌治療,氟維司群500 mg(500 mg IM, D 0, 14 & 28, 之后每28天)+ 阿那曲唑的安慰劑,阿那曲唑1 mg (每日PO)+ 氟維司群的安慰劑,主要終點：PFSa,次要終點,1:1,OSb ORRCBR

16、DoR, EDoRDoCB, EDoCBHRQoL (FACT-B 總分&TOI)安全性,FALCON：主要終點PFS,圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；HR=風險比,HR 0.797 (95% CI 0.637, 0.999); p=0.0486中位 PFS氟維司群：16.6個月阿那曲唑：13.8個月,,FALCON：有無內臟疾病患者的PFS,事后交互檢驗p<0.01圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；

17、HR=風險比,無內臟轉移,有內臟轉移,HR 0.59 (95% CI 0.42, 0.84)中位PFS 氟維司群：22.3個月阿那曲唑：13.8個月,存活且無進展患者比例,時間 (月),,,0.9,,1.0,,0.7,,0.8,,0.5,,0.6,,0.3,,0.4,,0.1,,0.0,,0.2,,存活且無進展患者比例,時間 (月),,,0.9,,1.0,,0.7,,0.8,,0.5,,0.6,,0.3,,0.4,,0.1,,0

18、.0,,0.2,,HR 0.99 (95% CI 0.74, 1.33)中位PFS 氟維司群：13.8個月阿那曲唑：15.9個月,氟維司群 (n=135),阿那曲唑 (n=119),,,氟維司群 (n=95),阿那曲唑 (n=113),,,,FALCON：OS (31%的成熟度),中位隨訪25.0個月圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；HR=風險比,無進展生存期分析在進展事件數為306例時進行總生存期分析在死亡率為50%時進行

19、,FALCON（III期）,絕經后激素受體陽性晚期乳腺癌未接受過內分泌治療，內臟轉移58.7%,51.3%。氟維司群500mg VS 阿那曲唑1mgmPFS 16.6m VS 13.8m p0.05mOS 31%的成熟度<50%,,CONFIRM：研究設計,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,入組時間2005.8-2007.

20、8,CONFIRM：主要終點—PFS,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,,,0.1,,0,,0.2,,0.3,,0.4,,0.5,,0.6,,0.7,,0.8,,0.9,,1.0,,0,,4,,8,,12,,16,,20,,24,,28,,32,,36,,40,,44,,48,,52,,56,,60,,64,,68,,72,,76,,80,,氟維司群 500 mg,,氟維

21、司群 250 mg,Time (months),病人生存比例,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

22、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,處危險患者,,至死亡中位時間（月）氟維司群 500 mg26.4氟維司群 250 mg 22.3,次要終點：OS,Di leo et al; Cancer Research, volume 72 (24 Suppl.) December 15, 2012 Abs S1-4.,aNominal value, cannot be

23、 claimed as statistically significant,CONFIRM（III期）,晚期、絕經后，既往內分泌治療后疾病進展（輔助中或晚期一線后）250mg VS 500mgmPFS 5.5m VS 6.5m p<0.05mOS 22.3m VS 26.4m p<0.05Nominal value, cannot be claimed as statistically significant,

24、,China CONFIRM 研究設計,主要終點：PFS次要終點：ORR, CBR, DOR, DOCB, 安全性, PK,AO=抗雌激素；DOR=緩解持續(xù)時間；DOCB=臨床獲益持續(xù)時間Jiang ZF, et al. 2014 SABCS P1-13-07.,AI后亞組：氟維司群500mg中位PFS5.8個月降低疾病進展風險35%,35%,China CONFIRM（III期）,內分泌治療復發(fā)或進展的絕經后晚期乳腺癌250mg

25、 VS 500mgmPFS 2.9m VS 5.8m HR為0.65,,FANCY：II期研究設計,32,首要終點CBR b （臨床獲益率）次要終點無進展生存期b（PFS）客觀緩解率（ORR）藥物的安全性,全國3個中心a、單臂、開放、II期臨床試驗對疾病進展和生存期進行隨訪采用Simon’s二階段極小極大化試驗設計，零假設為一線化療結束后6個月臨床獲益率（CBR）≤30%；備擇假設為CBR≥50%；檢驗功效為90%，顯

26、著性水平為5%。2013年12月10日~2015年1月，完成第一階段入組，且≥8pts達到CR/PR/SD，進入第二階段；至2015年9月30日，完成總共58例Pts入組。,a中山大學腫瘤防治中心、湖南省腫瘤醫(yī)院、佛山市第一人民醫(yī)院b通過RECIST1.1進行評估,PFS：氟維司群一線維持治療的PFS為16.1m,33,中位PFS：16.1個月95% CI，10.3， not reached,PFS：從一線化療開始計算的中位PFS為

27、19.5m,34,中位PFS：19.5個月95% CI，15.6， not reached,耐藥是乳腺癌內分泌治療目前面臨的最大難題,Image from Osborne CK, et al. Annu Rev Med. 2011;62:233-247. Bianco S and Gévry N. Transcription. 2012;3(4):165-70; Zill M, et al. Biochim Biophy

28、s Acta. 2009;1795:62-81.,常見的熱門聯合用藥,1、CDK4/6抑制劑 Palbociclib Ribociclib Abemaciclib 2、mTOR抑制劑 依維莫司,,CDK4/6抑制劑,Palbociclib（ PALOMA-1,2 ,3 TREnd ）Ribociclib（MONALEESA-2,3, 7）Abemac

29、iclib（ MONARCH -1,2,3）,,CDK4/6是抗腫瘤的重要靶點,周期蛋白依賴性激酶4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一類絲/蘇氨酸激酶,與細胞周期素D(cyclin D)結合,調節(jié)細胞由G1期向S期轉換。在很多腫瘤中,都存在"cyclinD–CDK4/6–INK4–Rb通路"異常。這條通路的改變,加速了G1期進程,使得腫瘤細胞增殖加快而獲得生存優(yōu)勢。因此,

30、對其的干預成為一種治療策略,CDK4/6因此成為抗腫瘤的靶點之一。,,CDK4/6和ER信號通路,,CDK4/6和ER信號通路,,Palbociclib,PALOMA-1：II期，未治療52%，46%，內臟轉移44%，53%Palbociclib+來曲唑 VS 來曲唑mPFS: 20.2m VS 10.2m p0.05 PALOMA-2：III期,晚期未治療，NSAI 12m后復發(fā)，內臟轉移48%

31、Palbociclib+來曲唑 VS 來曲唑mPFS: 27.6m VS 14.5m p<0.05 PALOMA-2 ：亞組Palbociclib+LET VS LETmPFS: 亞裔 25.7m VS 13.9m p<0.05mPFS: 非亞裔 24.8m VS 15.9m p<0.05,Palbociclib,PALOMA-3：III期,內分泌治療進展后轉移性乳腺癌P

32、albociclib+氟維司群 VS 氟維司群mPFS: 11.2m VS 4.6m p<0.05 OS 34.9m VS 28.0m p<0.05 PALOMA-3：血清學樣本庫研究無ESR1突變者（mPFS期為9.5個月對3.8個月；HR = 0.44， P 0.0001）有ESR1突變者（mPFS期為9.4個月對4.1個月；HR = 0.52

33、，P= 0.0052）PALOMA-3 ：亞洲亞組Palbociclib+氟維司群 VS 氟維司群mPFS: 9.2m-未達到VS 3.5m-9.5m（ 5.8m ）p<0.05,,Palbociclib,TREnd： II期，治療后，內臟轉移74%，78% PAL + ET VS ETmPFS: 10.8m VS 6.5m p>

34、0.05 PriorET0.05 PriorET>6m 11.5m VS 6.5m p<0.05,,研究結果顯示，Palbociclib聯合治療的耐受性良好,這些結果均證實Palbociclib聯合治療的耐受性良好，并且減少劑量的次數并不頻繁。,Neha S, et al. Annals of Pharmacotherapy.2015;1-9.,Ribociclib,MONALEESA-2：III期,

35、 晚期乳腺癌,一線治療 Ribociclib+來曲唑 VS 來曲唑mPFS: 25.3m VS 16m p<0.05 OS未成熟MONALEESA-3：III期,未治療或只有一線內分泌治療,晚期乳腺癌，男或絕經后女，Ribociclib +氟維司群VS氟維司群mPFS（總）: 20.5m VS 12.8m p<0.05 OS未成熟一線：NR VS 18.3m 二線

36、：14.6m VS 9.1m 亞洲63人，未獲益 MONALEESA-7： III期,未行內分泌治療,晚期乳腺癌,絕經前女性Ribociclib +戈舍瑞林+TAM/ANA/LET VS 戈舍瑞林+TAM/ANA/LETmPFS: 23.8m VS 13m p<0.05 OS未成熟TAM亞組： 22.1m VS 11m ANA/LET亞組： 27

37、.5m VS 13.8m,,Abemaciclib,MONARCH-1：II期, 晚期乳腺癌,治療后進展,90%內臟轉移.Abemaciclib單藥mPFS:5.7m/mOS:16m MONARCH-2：III期，未化療！晚期乳腺癌,一線內分泌耐藥,（原發(fā)性：24.9%、26% 繼發(fā)性：均為73.1%），無論絕經與否，內臟轉移（54.9%、57.4%）。Abemaciclib +氟維司群VS氟維司群mPFS 16.4m

38、VS 9.3m，p<0.05MONARCH-3： III期,未系統(tǒng)治療!無原發(fā)性耐藥!局部復發(fā),轉移,晚期乳腺癌,絕經后女性Abemaciclib +ANA/LET VS ANA/LETmPFS NR VS 14.7m (亞裔更好，肝轉移患者更好！),,PALOMA-3和MONARCH 2研究對比,MONARCH 2,,,PALOMA-3,ClinicalTrials.gov注冊號：NCT01942135

39、,ClinicalTrials.gov注冊號：NCT021077035,George W. Sledge, et al. ASCO 2017. Abstract 1000.,依維莫司,TAMRAD：II期, AI治療后進展依維莫司+TAM VS TAMmPFS 8.6m VS 4.5m p0.05,,依維莫司,PrECOG 0102:II期, AI耐藥的轉移性乳腺癌。依維莫司+氟維司群 VS 氟維司群mPFS 10.

40、4m VS 5.1m p<0.05mOS 無差異副作用：口腔炎，用地塞米松漱口 ：1~2級口腔炎風險從65%降至20%,,一線選FUL還是AI+CDK4/6-I?,療效: PFS長短與人群狀態(tài)密切相關,FALCON無內臟轉移組的中位PFS長達22.3個月,聯合治療是未來的一種治療方向,Sini V, et al. Critical Reviews in Oncology Hematology.2016;10

41、0:57-58.,聯合治療,總結,一線晚期乳腺癌 mPFSFIRST： ANA 13.1m，FUL 23.4m mOS：ANA 48.4m，FUL 54.1m p<0.05（II期，未證實有明確的內分泌耐藥，內臟轉移患者少）FALCON： ANA 13.8m，FUL 16.6m 無內臟轉移：ANA 13.8m，FUL 22.3m 有內臟轉移：ANA 15.9m，FUL 13.8m

42、PALOMA-1： LET 10.2m， PAL+LET 20.2m PALOMA-2： LET 14.5m， PAL+LET 27.6m MONALEESA-2： LET 16m， RIB+LET 25.3m MONALEESA-3（一線亞組）： FUL 18.3m， RIB+FUL NR MONALEESA-7： ZOL+ET 13m， RIB+ZOL+ET 23.8m MONARCH-3： ANA/LET 14.7m，

43、ABE + ANA/LET NR,總結,二線或內分泌耐藥的晚期 mPFSTAM、AI互換： 大約 3-4mCONFIRM：FUL 500mg 6.5mChina CONFIRM: FUL 500mg 5.8m PALOMA-3: FUL 4.6m，PAL+FUL 9.5mPALOMA-3: FUL 28.0m，PAL+FUL 34.9m （OS！ p6m亞組 ET 6.5m VS PAL + ET 11.5m p&l

44、t;0.05,,CDK4/6抑制劑晚期一線研究小結（絕經后）,,CDK4/6抑制劑晚期一線研究小結（絕經前）,CDK4/6抑制劑晚期一線研究小結,,CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療的方案已經具有重要地位，聯合的內分泌藥物也從AI類轉向氟維司群，入組的人群特點可以作為臨床選擇的參考,反思&問題,TAM——AI——FUL+RIB——EXE+EVE——PIK3CA抑制劑？ 時間更長？期待更多的藥物進入中國，更多的研究公布結果，期待