藥理學(xué)——2.甲狀腺激素、抗甲狀腺藥

1、甲狀腺激素及抗甲狀腺藥,天津醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 李欣,甲狀腺,人的甲狀腺重20～30g，是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌腺。它位于氣管上端兩側(cè)，甲狀軟骨的的下方，分為左右兩葉，中間由較窄的峽部相聯(lián)，呈“H”形。,甲狀腺激素,甲狀腺激素包括甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸(T3)，是維持機體正常代謝，促進生長發(fā)育所必需的重要激素。正常每天分泌:T3 25ug,T4 75ug （T3活性是T4的3-4倍）分泌過少：甲狀腺功能低下分泌過多：甲

2、狀腺功能亢進,甲狀腺激素合成、分泌與調(diào)節(jié),碘的攝?。杭谞钕傧倥菁?xì)胞依靠碘泵逆濃度梯度主動攝取血中碘。I-濃度正常時是血中的25倍，甲亢時達250倍，故攝碘率是甲狀腺功能指標(biāo)之一 。 碘攝取受促甲狀腺激素（TSH）和自控調(diào)節(jié)機制控制。甲狀腺內(nèi)I-少攝取增加，反之減少。,合成 （1）碘的活化和酪氨酸碘化： I-在過氧化物酶作用下?活性碘（ I0或I+） ? 與甲狀腺球蛋白（TG）中的酪氨酸殘基結(jié)合? 一碘酪氨酸（MIT）、 二

3、碘酪氨酸（DIT）。,（2）碘化酪氨酸耦聯(lián)：同樣過氧化物酶參與 2? DIT ? T4，DIT+MIT ? T3 （ T3、T4比例決定于碘的供應(yīng)情況，正常時T4較多，缺碘T3增多）。（3）合成后留在TG上，儲存在腺泡腔膠質(zhì)中（量大、時長2～4月）,釋放：腺泡內(nèi)膠體由細(xì)胞胞飲入細(xì)胞，與溶酶體結(jié)合→在蛋白水解酶作用下，TG分解并釋放出T3、T4進入血液。 T4占90％以上，可在外周組織脫碘酶作用下轉(zhuǎn)化為T3。運輸：－與

4、血漿蛋白結(jié)合（T4血漿蛋白結(jié)合率高達99.8％，T3與血漿蛋白親和力低）－游離（T3是T4的10倍）,代謝：80％T4在5’-脫碘酶的作用下轉(zhuǎn)換為T3，20％T4及T3可在肝、腎線粒體內(nèi)脫碘，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)膽汁排出?？赏ㄟ^胎盤和進入乳汁，妊娠期和哺乳期慎用。 調(diào)節(jié)： （1）下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié) （2）甲狀腺的自身調(diào)節(jié)：適應(yīng)碘的供應(yīng)變化 （3）腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的影響：交感N??作用于β受體，

5、可促進甲狀腺素分泌；促進5’-脫碘酶，使T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3。,下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸,TSH釋放呈脈沖式，2～4h波動一次，另外還有日周期的變化，清晨高午后低。,,血液中I-,,,I。,MITDIT,,蛋白水解酶,,甲狀腺激素合成、分泌調(diào)節(jié),I-,碘泵,,,負(fù)反饋,甲狀腺細(xì)胞,生理藥理作用,1. 促進代謝：增高基礎(chǔ)代謝率。糖代謝：促進單糖的吸收、增加糖原分解和糖的氧化利用，血糖不變或略增加速脂肪分解、促進膽固醇氧化，使血清膽固醇下

6、降正常量促進蛋白質(zhì)合成；分泌過多時，蛋白質(zhì)大量分解水鹽代謝：甲狀腺功能低下者Na+、Cl-潴留，粘蛋白沉積，產(chǎn)生粘液性水腫。能量代謝：促進物質(zhì)氧化，使耗氧量↑，基礎(chǔ)代謝率↑，產(chǎn)熱量↑。,生理藥理作用,2. 促進生長發(fā)育:促進蛋白質(zhì)合成及骨骼和CNS的生長發(fā)育。 腦發(fā)育期間T3，T4分泌不足可使神經(jīng)細(xì)胞軸突和樹突形成障礙，神經(jīng)髓鞘形成延緩，可致智力低下，身材矮小的呆小病（克汀?。?,呆小病,對神經(jīng)系統(tǒng)的影響：促進正常功能，

7、提高神經(jīng)興奮性，提高機體對兒茶酚胺的敏感性。甲亢時可出現(xiàn)神經(jīng)過敏、心率↑、心排出量↑ 、血壓↑等現(xiàn)象。,【臨床應(yīng)用】,臨床常用左甲狀腺素鈉（優(yōu)甲樂）呆小病：及早診治發(fā)育可正常。治療從小劑量開始，逐漸加量，終身治療。粘液性水腫：一般服用甲狀腺片；粘液性水腫昏迷者須靜注T3，同時給予氫化可的松；垂體功能低下者應(yīng)先用糖皮質(zhì)激素，再用甲狀腺激素。,單純性甲狀腺腫： 由于缺碘所致者應(yīng)補碘。無明顯原因者用適量甲狀腺素補充內(nèi)源性激素的不足，

8、并抑制TSH的過多分泌，緩解甲狀腺組織增生肥大。T3抑制試驗：使攝碘率下降50%以上為單純性甲狀腺腫大、小于50%為甲亢。甲狀腺癌結(jié)節(jié)性甲狀腺病,過量引起甲亢表現(xiàn)：心悸，手震顫，多汗，甚至出現(xiàn)心絞痛，心力衰竭，肌肉震顫，一旦發(fā)生，立即停藥，用β受體阻斷劑對抗。老年人和心臟病人慎用糖尿病，冠心病，快速型心律失常禁用,不良反應(yīng),,甲亢的治療方法,2. 放射性碘 ( 131I )：破壞甲狀腺組織,3. 手術(shù)：甲狀腺次全切除,1. 內(nèi)

9、科治療： 硫脲類 碘和碘化物：復(fù)方碘溶液 β-受體阻斷藥,第二節(jié) 抗甲狀腺藥,硫脲類,硫氧嘧啶類硫脲類 咪唑類,硫脲類藥理作用及機制,抑制甲狀腺激素的合成 抑制甲狀腺過氧化物酶所介導(dǎo)的酪氨酸的碘化及偶聯(lián)，阻礙甲狀腺激素生物合成。 對已合成的甲狀腺激素?zé)o效，故須待已合成儲存的激素消耗后才能生效，顯效慢。癥狀改善常須用藥后１～２周，基礎(chǔ)

10、代謝率恢復(fù)須1～３個月。 反饋性增加TSH分泌而引起腺體代償性增生、腺體增大充血，嚴(yán)重者可出現(xiàn)壓迫癥狀。,丙硫氧嘧啶抑制外周組織的T4轉(zhuǎn)化為T3 能迅速控制血清中生物活性較強的T3水平，故可列為重癥甲亢、甲亢危象的首選藥。免疫抑制作用 輕度抑制免疫球蛋白的生成，使血循環(huán)中的甲狀腺刺激性免疫球蛋白↓，有一定的治療作用。,,血液中碘化物,,碘泵,,甲狀腺細(xì)胞,,過氧化物酶,活性碘,,,TG上的酪氨酸殘基,MIT

11、DIT,,過氧化物酶,,DIT,T3T4,濾泡腔膠質(zhì),,蛋白水解酶,血液,T3T4,,硫脲類作用機制,T4,外周組織,,脫碘酶,需待已合成T4及T3耗竭后才生效，2～3周癥狀緩解，1～3月基礎(chǔ)代謝率恢復(fù)正常,迅速降低血清T3水平——緩解甲狀腺危象,臨床應(yīng)用,甲亢的內(nèi)科治療：適用于輕癥和不宜手術(shù)或放射性碘治療者。甲亢術(shù)前準(zhǔn)備目的：控制甲狀腺功能缺點：因負(fù)反饋減弱，TSH↑，甲狀腺體增生和充血處理：術(shù)前2周加用大量的碘劑使

12、甲狀腺縮小變硬,臨床應(yīng)用,甲狀腺危象治療主要用大劑量碘劑抑制T3 ,T4 釋放；合用大劑量硫脲類阻止T3 ,T4合成；合用β受體阻斷劑控制交感N功能。,不良反應(yīng),過敏反應(yīng)：皮膚瘙癢，藥疹等。消化道反應(yīng)：厭食，嘔吐，腹瀉等，偶見黃疸和中毒性肝炎。粒細(xì)胞缺乏：最嚴(yán)重的，及時停藥可逆轉(zhuǎn)。長期用藥致甲狀腺腫及甲狀腺功能減退。,碘及碘化物藥理作用及應(yīng)用,常用復(fù)方碘溶液（盧戈液，碘5%，碘化鉀），或單用碘化鉀或碘化鈉。小劑量碘：合成甲

13、狀腺激素的原料，用于防治單純性甲狀腺腫。大劑量碘產(chǎn)生抗甲狀腺作用 （1）抑制甲狀腺激素的釋放：高濃度碘離子抑制TG蛋白水解酶，使T3和T4不能和甲狀腺球蛋白解離。 （2）拮抗TSH促進激素釋放的作用。,（3）拮抗TSH促進腺體增生的作用：使腺體縮小，血管增生減輕，質(zhì)地變韌—便于手術(shù) 。 （4）大劑量碘還可抑制甲狀腺過氧化物酶，影響酪氨酸碘化和碘化酪氨酸縮合，使T3和T4合成減少。 （5）作用具自限性：用藥約兩周后，腺泡

14、內(nèi)碘離子濃度高到一定程度后—細(xì)胞攝碘能力降低，上述抗甲狀腺作用消失，甲亢癥狀復(fù)發(fā)甚至加重。--這就是碘化物不能單獨用于甲亢內(nèi)科治療的原因。,,血液中碘化物,,碘泵,,甲狀腺細(xì)胞,,過氧化物酶,活性碘,,,TG上的酪氨酸殘基,MITDIT,,過氧化物酶,,DIT,T3T4,濾泡腔膠質(zhì),,蛋白水解酶,血液,T3T4,腺垂體,下丘腦,TRH,TSH,,,小量I-,,大量I-,,抑制釋放,大量I-,促進甲狀腺激素合成,,抑制合成,

15、,抑制分泌TSH,碘劑作用示意圖,【臨床應(yīng)用】,1．防治單純性甲狀腺腫 2．甲狀腺機能亢進的手術(shù)前準(zhǔn)備，3. 甲狀腺危象的治療4. 保護人員免受核事故后放射性碘微塵對甲狀腺的損傷。放射性碘阻斷劑,不良反應(yīng),過敏反應(yīng)：用藥后即刻產(chǎn)生，發(fā)熱、皮疹，嚴(yán)重者可致血管神經(jīng)性水腫、喉頭水腫。長期應(yīng)用可引起慢性碘中毒，表現(xiàn)為口腔有銅腥味、喉部燒灼感、唾液分泌增多、鼻炎、眼炎等。誘發(fā)甲狀腺功能紊亂：長期過量服用可誘發(fā)甲亢；還可誘發(fā)甲減和甲狀

16、腺腫。,放射性碘,臨床用131I，t1/2為8d,臨床應(yīng)用,甲狀腺功能亢進的治療：131I適用于甲狀腺次全切除后復(fù)發(fā)，不宜手術(shù)以及硫脲類藥物無效或過敏者。甲狀腺功能檢查：口服后于1、3、24h測定甲狀腺放射性，計算攝碘率。甲亢時攝碘高峰時間前移；甲減攝碘高峰時間后移。,【不良反應(yīng)】,易致甲狀腺功能低下，嚴(yán)格掌握劑量和密切觀察有無不良反應(yīng)。對遺傳的影響。用131I治療后可能產(chǎn)生異常染色體。甲狀腺癌變和白血病,?-受體阻斷藥,【作用】