帕金森病非運動癥狀的特征與治療華中科大協(xié)和醫(yī)院神經科孫圣剛

1、帕金森病非運動癥狀的特征與治療,華中科技大學協(xié)和醫(yī)院 神經科孫圣剛,PD非運動癥狀的認識過程,1817年 James Parkinson對PD的最早描述 “the senses and intellect being uninjured”2006年3月，歐洲神經病學聯(lián)盟(EFNS)和國際運動障礙學會發(fā)布“晚期PD治療指南”，關注非運動癥狀 2006年4月：美國神經病學學會(ANN)發(fā)布“PD合并抑郁、精神障礙和癡呆

2、的診斷及治療指南”2006年6月：英國國家臨床技術研究院將PD非運動癥狀列為亟需解決的臨床問題之一2009年9月：中國帕金森病治療指南（修訂版）2010年7月：美國神經病學會“PD非運動癥狀的治療指南”,PD非運動癥狀基本情況,發(fā)生率高——60%的PD患者具有一項以上的非運動癥狀——25%的患者具有四項以上的非運動癥狀——21%的PD患者以非運動癥狀起病 識別率低——62%的非運動癥狀沒有報告 影響生活質量——非運

3、動癥狀對生活質量的影響可能超過運動癥狀 治療困難——目前應用的抗PD藥物僅對部分非運動癥狀有效，并能誘發(fā)或加重某些非運動癥狀——有關非運動癥狀治療的RCT證據(jù)相對較少,國際運動障礙學會推薦的非運動癥狀評價量表 總體評價：非運動癥狀問卷 (NMSQ) 抑郁： Beck抑郁問卷 (BDI) 老年抑郁量表 (GDS) 漢密爾頓抑郁量表 (HAMD) 綜合性醫(yī)院焦慮抑郁量表 (HADS) Mo

4、ntgomery-Asberg抑郁量表 (MADRS) 抑郁自評量表 (SDS)情感淡漠：情感淡漠量表 (AS)自主神經功能障礙　帕金森病自主神經功能障礙量表(SCOPA-AUT) 精神癥狀 簡明精神病量表 (BPRS) 神經精神癥狀問卷 (NPI) 陽性與陰性癥狀量表 (PANSS) 陽性癥狀量表 (SAPS) 陰性癥狀量表 (SANS),PD非運動癥狀的臨床評價,非運動癥狀問

5、卷 (NMSQ) 第一部分：心血管癥狀 第二部分：睡眠/疲勞 第三部分：情緒/認知 第四部分：知覺障礙/幻覺 第五部分：注意力/記憶力 第六部分：消化系統(tǒng)癥狀 第七部分：排尿障礙 第八部分：性功能障礙 第九部分：復合癥狀,PD非運動癥狀的臨床評價,非運動癥狀的病理生理機制,非運動癥狀的病理生理機制,Heiko Braak（2003年）PD發(fā)病模式運動前期1：(延髓:IX,X運動神經背核,前嗅核,嗅球und/oder

6、 中央網狀帶/intermediate reticular zone)嗅覺障礙；運動前期2：(延髓和橋腦被蓋:尾狀核、中縫核/caudal raphe nuclei, 巨細胞核/gigantocellular nucleus, 基底前腦/basal prosencephalon和中間皮質/ mesocortex, 藍斑－藍斑下區(qū)復合體/coeruleus-subcoeruleus complex) 睡眠，頭痛，運動減少，情感；運動前

7、期3：(+中腦:黑質致密部) 色覺，體溫調節(jié)，認知，抑郁，背疼；期4：四主癥；期5：(新皮層) 運動波動，頻發(fā)疲勞；期6：(新皮層) 錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀,NEUROLOGY 2007;68:948–952,PD主要非運動癥狀分類,感覺障礙：嗅覺障礙、疼痛睡眠障礙：入睡困難、維持困難、不寧腿綜合征神經精神障礙抑郁、焦慮和淡漠認知功能障礙：MCI、癡呆幻覺及其他精神癥狀自主神經功能障礙交感神經受損的癥狀：直立性

8、低血壓、少汗副交感神經受損癥狀：便秘、尿潴留、陽痿,一、感覺障礙,嗅覺障礙80%-90%的PD患者存在嗅覺障礙嗅覺障礙可能發(fā)生在運動癥狀出現(xiàn)之前，具有早期診斷價值2006年美國ANN “新發(fā)PD診斷和預后指南”： 嗅覺功能檢測可能有助于鑒別PD和帕金森綜合征，明顯的嗅覺功能障礙提示為PD，而非帕金森綜合征,一、感覺障礙,疼痛發(fā)生率：60%-70%臨床特點：多位于頸部、脊柱旁、腓腸肌、關節(jié)痛、全身痛繼發(fā)性疼痛：骨關

9、節(jié)病變與癥狀波動相關的疼痛：劑末現(xiàn)象、異動癥、痛性肌張力障礙PD患者疼痛的處理：適當加大DA類藥物鎮(zhèn)痛劑應用,二、睡眠障礙,入睡困難睡眠維持困難（睡眠片斷化） 日間過度嗜睡不寧腿綜合征（Restless Legs Syndrome，RLS）快速眼球運動睡眠行為障礙（REM sleep behavior disorder RBD）,入睡困難和睡眠維持困難與夜間PD癥狀有關：——加用左旋多巴控釋片、DR激動劑或COMT抑

10、制劑與異動癥有關：——將睡前服用的抗PD藥物減量調整服藥時間：——司來吉蘭早、中午服，金剛烷胺下午4點前服加用鎮(zhèn)靜催眠藥,二、睡眠障礙,日間過度嗜睡(EDS)發(fā)生機制：——部分是夜間失眠的補償——部分與藥物有關——部分與抑郁和認知功能障礙有關嚴重程度評定：Epworth 睡眠量表(≥10分提示EDS)治療：——停用對睡眠有影響的藥物——鼓勵患者增加活動——養(yǎng)成良好的睡眠衛(wèi)生習慣——應用莫達非尼,二、睡眠障礙

11、,不寧腿綜合癥(RLS)發(fā)生率：PD患者約為正常人的兩倍臨床特點——強烈的活動下肢的沖動、下肢不適感——休息或靜止狀態(tài)下癥狀加重——活動后癥狀緩解——夜間癥狀加重評價標準：RLS嚴重程度評分(IRLS)治療——首選多巴胺受體激動劑或左旋多巴——次選加巴噴丁、鴉片類藥物、氯硝西泮,二、睡眠障礙,REM睡眠期行為障礙(RBD)臨床表現(xiàn)：REM睡眠期生動的夢境，伴肢體活動發(fā)生率：約為1/3，可先于運動癥狀出現(xiàn)治療—

12、—停用三環(huán)類抗抑郁藥和思來吉蘭——氯硝西泮可能是控制RBD最有效的藥物 (睡前0.25-1.0mg)——褪黑素(睡前3-12 mg)——左旋多巴和多巴胺受體激動劑可能有效,二、睡眠障礙,三、精神癥狀,精神障礙抑郁焦慮精神癥狀認知功能障礙,抑郁發(fā)生率：約10-45%依次停用抗膽堿能藥物、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、DR激動劑最佳抗PD治療三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林可能用于治療PD相關抑郁癥狀（ANN指南，

13、C級）SSRIs和其他新型抗抑郁藥物：副作用發(fā)生率可能低于三環(huán)類抗抑郁藥尚無足夠證據(jù)支持經顱磁刺激和電抽搐療法對PD相關抑郁的療效（ANN指南，U級）,三、精神癥狀,焦慮發(fā)生率：約40%臨床表現(xiàn)——可表現(xiàn)為廣泛性焦慮癥、社交焦慮和驚恐發(fā)作——與運動癥狀波動關系密切，66%的癥狀波動患者存在焦慮， 大部分發(fā)生在“關”期治療——“關”期焦慮癥患者多巴胺能藥物治療有效——抗焦慮藥物，如SSRIs、苯二氮卓類——

14、丘腦底核DBS能有效控制焦慮癥狀,三、精神癥狀,情感淡漠癥狀特點——是PD特征性的表現(xiàn)——可以與抑郁同時出現(xiàn)，也可單獨出現(xiàn)評定量表——情感淡漠評定量表（apathy rating scale）——情感淡漠癥狀清單（apathy inventory）治療——利地林——安非拉酮——多巴胺受體激動劑,三、精神癥狀,三、精神癥狀,精神障礙臨床表現(xiàn)——視幻覺： 發(fā)生率約40%，常為人物、動物等非恐怖的影像——妄想： 懷疑

15、配偶不忠、親屬偷竊自己財物發(fā)病機制——與PD本身有關：杏仁核和海馬旁回病變——藥物副作用——繼發(fā)于認知功能障礙,三、精神癥狀,精神障礙一般治療——控制誘因 感染和代謝性疾病、體液/電解質失衡、睡眠障礙——減少多藥合用 抗抑郁劑、抗焦慮藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥物——減少抗PD藥物 停藥順序：抗膽堿能藥物——金剛烷胺——思來吉蘭 ——DR激動劑——L-dopa,三、精神癥狀,精神障礙藥物治療——增加非典型抗精神

16、病藥物 氯氮平：ANN指南B級推薦，應監(jiān)測血常規(guī)和肝功能 奎硫平：ANN指南C級推薦 奧氮平和利培酮：不推薦——典型抗精神病藥物 可加重PD癥狀，不推薦,認知功能障礙輕度認知功能障礙PD-MCI定義為PD患者至少一項認知功能評分較正常水平改變≥1.5個標準差，但尚不足以診斷為癡呆發(fā)生率約為21%62%的PD-MCI患者在4年內發(fā)展為PDD,三、精神癥狀,帕金

17、森病癡呆（PD with Dementia，PDD）PDD概念：指臨床確診的PD患者，在病程中出現(xiàn)癡呆PDD流行病學：患病率20-40%，為一般人群4-6倍累積患病率48-78%男性、高齡、受教育程度低、經濟條件差、病程長、病情程度重、伴抑郁/精神異常，癡呆發(fā)生率高,三、精神癥狀,帕金森病癡呆（PD with Dementia，PDD）PDD臨床特征運動癥狀： 以震顫為主者較少發(fā)生癡呆

18、 以強直、姿勢、步態(tài)障礙者多見認知功能障礙：以皮質下癡呆為特征 ——執(zhí)行功能障礙、注意力下降 ——視空間辨別能力減退 ——言語功能、定向力相對保留精神癥狀： ——視幻覺是PDD最突出癥狀 ——抑郁淡漠是P

19、DD常見情感障礙 ——很少出現(xiàn)幻聽、幻嗅等,三、精神癥狀,帕金森病癡呆（PD with Dementia，PDD）PDD診斷步驟首先是確定出現(xiàn)癡呆前1年已存在原發(fā)性PD為前提具體診斷條件為：根據(jù)UK腦庫標準確診PD確立PD在前，癡呆在后，時間1年存在認知功能受損，MMSE≤25分通過對照料者訪問或問卷確定日常生活能力受損兩種以上認知受損：注意、執(zhí)行、視空間、記憶力等,三、精神癥

20、狀,帕金森病癡呆（PD with Dementia，PDD）PDD鑒別診斷DLB（Dementia with Lewy Bodies，DLB）早期出現(xiàn)精神異常，尤其是幻覺，PD樣表現(xiàn)，疾病進展累及記憶力言語障礙出現(xiàn)較晚靜止性震顫發(fā)生率為20-50%早期出現(xiàn)步態(tài)異常對DA類藥物療效不一，抗精神藥物有效,三、精神癥狀,帕金森病癡呆（PD with Dementia，PDD）PDD鑒別診斷AD（Alzheimer’s Dis

21、ease，AD）明顯記憶力↓，精神異常在疾病后期出現(xiàn)早期出現(xiàn)全面記憶力↓，進展為失語、言語錯亂靜止性震顫、強直、步態(tài)異常在疾病末期出現(xiàn)對DA類制劑無效,三、精神癥狀,認知功能障礙治療策略(ANN指南，2006)證據(jù)分析結論：——對PDD患者，卡巴拉汀很可能能夠改善認知功能，但改善的程度為中等，而且有可能加重震顫（兩項2級證據(jù)）——對PDD患者，多奈哌齊很可能能夠改善認知功能，但改善的程度為中等（一項1級研究和一項2級研究）

22、——尚無足夠證據(jù)支持或否定吡拉西坦的療效(U級)推薦：——可以考慮給予多奈哌齊治療PDD (B級)——可以考慮給予卡巴拉汀治療PDD (B級),Miyasaki JM, et al. Neurology, 2006, 66:996-1002,三、精神癥狀,認知功能障礙治療策略(EFNS指南，2006)停用可能加重認知功能損害的藥物：——抗膽堿能藥物（B級）——金剛烷胺（C級）——三環(huán)類抗抑郁藥（C級）——托特羅定和奧昔

23、布寧（C級）——地西泮（C級）加用膽堿酯酶抑制劑：——卡巴拉?。ˋ級）——多奈哌齊（C級）——加蘭他敏（C級）——考慮到他克林的肝毒性，不推薦其用于PDD的治療,Horstink M, et al. Eur J Neurol, 2006, 13:1186-202,三、精神癥狀,胃腸道功能障礙排尿障礙直立性低血壓出汗異常性功能障礙,四、自主神經功能障礙,發(fā)生機制中樞機制——迷走神經背核、疑核等自主神經核團損傷外周

24、機制——副交感膽堿能神經功能障礙：口干、便秘、尿潴留、性功能障礙——交感腎上腺素能功能障礙：直立性低血壓——交感膽堿能功能障礙：出汗減少,四、自主神經功能障礙,便秘發(fā)生率：約70%臨床特點——可能發(fā)生在運動癥狀之前——對多巴胺能藥物反應差治療——停用抗膽堿藥物——非藥物治療：增加飲水、高纖維食物、增加活動——使用軟便劑、緩瀉藥、乳果糖等——加用多潘立酮,四、自主神經功能障礙,吞咽困難和流涎吞咽困難——一般發(fā)生

25、在疾病晚期——可導致窒息和誤吸——處理：軟食、流質飲食，必要時胃造瘺手術流涎——主要原因為吞咽減少——可使用抗膽堿能藥物，如甘羅溴銨,四、自主神經功能障礙,排尿異常發(fā)生率：27%-39%逼尿肌活性增高：尿頻、尿急、夜尿處理：——睡前避免飲用咖啡、限制睡前水分攝入——加用外周抗膽堿藥：奧昔布寧、托特羅定——加用鼻內去氨基精加壓素噴霧劑逼尿肌活性降低：小便起始困難、膀胱排空障礙、漏尿癥處理：α受體阻滯劑，如特拉唑嗪

26、，睡前服,四、自主神經功能障礙,四、自主神經功能障礙,Winge K, et al. Mov Disord, 2006, 21(6):737-45.,排尿異常的處理流程,,體位性低血壓發(fā)生率：約50%非藥物治療——避免加重因素：飽餐、飲酒、高溫、藥物（包括左旋多巴和DR激動劑 ）——增加鈉鹽攝入——抬高床頭10-30度——穿彈力絲襪——僅餐后血壓降低者，應鼓勵少食多餐,四、自主神經功能障礙,體位性低血壓藥物治療——米多

27、君（管通）：興奮外周α腎上腺素受體，起始劑量2.5 mg/日（EFNS指南A級推薦）——氟氫可的松，增加水鈉潴留，起始劑量0.1 mg/日——監(jiān)測血壓，防止出現(xiàn)臥位高血壓,四、自主神經功能障礙,出汗異常臨床表現(xiàn)：大部分為多汗，少數(shù)為少汗發(fā)病機制：可能與下丘腦損傷有關癥狀特點——癥狀波動的患者更易出現(xiàn)——大部分發(fā)生在“關”期，少部分發(fā)生在“開”期治療——減少癥狀波動——加用抗膽堿能藥物,四、自主神經功能障礙,性功能障礙

28、大多數(shù)表現(xiàn)為性功能減退——加用昔多芬（偉哥）（ EFNS指南A級推薦）——加用多巴胺受體激動劑：阿普嗎啡和培高力特少數(shù)為性功能亢進——停用多巴胺受體激動劑——癥狀嚴重者可加用抗精神病藥物,四、自主神經功能障礙,美國神經病學會2010公布——關于PD非運動癥狀治療指南,白天過度嗜睡——使用莫達非尼治療PD患者EDS的主觀癥狀（A級推薦）——尚無足夠證據(jù)支持或否定患者從事某些睡眠會導致危險的活動（如開車）時采用莫達非尼治療

29、能否提高安全性（U級推薦）——服用莫達芬尼可能改善患者對睡眠的主觀感覺，但對客觀睡眠指標并無改善作用,Neurology 2010；74；924-931,美國神經病學會2010公布——關于PD非運動癥狀治療指南,勃起功能障礙 ——使用枸櫞酸西地那非（偉哥）治療PD 患者的勃起功能障礙（C級推薦）便秘——可以考慮使用等滲性聚乙二醇治療PD患者的便秘（C級推薦）——尚無足夠證據(jù)支持或否定使用肉毒桿菌毒素治療PD患者伴發(fā)的便

30、秘（U級推薦）,Neurology 2010；74；924-931,體位性低血壓——尚無足夠證據(jù)支持或否定PD患者體位性低血壓的治療方案（U級推薦）尿失禁——尚無足夠證據(jù)支持或否定PD 患者尿失禁的治療方案（U級推薦）失眠——尚無足夠證據(jù)支持或否定左旋多巴對不受運動癥狀影響的客觀睡眠指標的作用（U級推薦）——尚無足夠證據(jù)支持或否定褪黑素對睡眠質量的作用（U級推薦）,美國神經病學會2010公布——關于PD非運動癥狀治療指南,

31、Neurology 2010；74；924-931,睡眠中周期性肢體活動（PLMS）——應考慮使用左旋多巴/卡比多巴（息寧）治療PLMS（B級推薦）——尚無足夠證據(jù)支持或否定非麥角類多巴胺受體激動劑對RLS和PLMS的療效（U級推薦）疲勞——可以考慮使用哌醋甲酯治療PD患者伴發(fā)的疲勞癥狀（C級推薦）,美國神經病學會2010公布——關于PD非運動癥狀治療指南,Neurology 2010；74；924-931,REM睡眠期行為障