惡性腫瘤的同期放化療

1、1惡性腫瘤同期放化療的基本原理及其在頭頸部癌治療相關(guān)問題的探討青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤中心青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤中心安永恒安永恒一、引言惡性腫瘤同期放化療(concomitantchemoradiotherapy或chemadiotherapy，CRT)源于綜合治療的理念。綜合治療是腫瘤治療的基本原則，而放／化綜合治療是腫瘤臨床治療中最常見的綜合治療形式。這里所闡述的同期放化療與傳統(tǒng)意義上的放／化序貫綜合治療有所不同。它是近年來隨

2、著支持治療的改善、有效保護骨髓和控制放化療不良反應藥物在臨床上的廣泛應用而形成的一種治療模式。該法在某些腫瘤如頭頸部癌、非小細胞肺癌等惡性腫瘤的治療上已經(jīng)取得了一些進展，不僅加強了局部控制，也提高了遠期生存率。在上世紀六、七十年代，腫瘤化療出現(xiàn)以后基于非常樸素的觀念—放療和化療的空間協(xié)同作用，即放射治療是針對局部和區(qū)域病變，包括原發(fā)腫瘤、原發(fā)腫瘤周圍的亞臨床病變和區(qū)域淋巴結(jié)；而化療作為全身治療能夠殺滅遠處的轉(zhuǎn)移病變。腫瘤內(nèi)科醫(yī)生和放療科

3、醫(yī)生很快就開展了腫瘤化療和放射治療的結(jié)合。這一觀念歷經(jīng)40多年仍然沒有過時，已有大量的循證醫(yī)學材料證明其有效性。腫瘤放化綜合治療的發(fā)展是臨床探索和經(jīng)驗積累的過程，在早期由于化療藥物種類少，對其臨床性能缺乏經(jīng)驗，放射治療技術(shù)受限和設備簡陋，加之對放化療嚴重副作用缺乏有效的解決辦法，臨床放化綜合治療中經(jīng)歷許多的失敗和失望。腫瘤放療和腫瘤內(nèi)科醫(yī)生經(jīng)過長期不懈的努力，應用循證醫(yī)學的方法探索針對不同腫瘤類型的臨床治療模式。新的化療藥物和新的放射治

4、療技術(shù)的應用，特別是骨髓造血因子、新的有效止吐藥等支持及對癥措施的保證，腫瘤放／化綜合治療在逐漸的發(fā)展和進步。同期放化療是腫瘤綜合治療的一種形式，是腫瘤臨床工作者在綜合治療原則的指導下，經(jīng)過最近十余年的臨床探索而形成的治療模式。同期放化療已成為一些臨床常見腫瘤的標準治療模式。二、惡性腫瘤同期放化療的形成同期放化療的形成是臨床研究和臨床經(jīng)驗的結(jié)果，而不是實驗室研究資料對臨床的指導和臨床應用。放化療結(jié)合的生物學機制(biologicalme

5、chanism)是復雜的，并尚不完全清楚。這也是醫(yī)學科學的一大特征。然而，對放化療相互作用的離體細胞研究、分子生物學機制的研究以及動物實驗將有助于闡明綜合治療的生物學機制，對探討臨床最佳綜合治療方案有著重要價值?；熢谄浒l(fā)展的早期，在腫瘤治療中僅處于從屬的位置，當時稱之為輔助化療(adjuvantchemotherapy)，在放化療的應用過程中往往在放射治療之后進行。放化綜合治療的理論基礎是基于兩者的空間協(xié)同作用，其前提是放療能夠有效的

6、控制局部和區(qū)域病變，化療能夠有效地控制亞臨床轉(zhuǎn)移病灶，從而達到提高生存率。由于兩者都未能有效地達到預期的效果，輔助化療的結(jié)果令人失望。究其原因，一是放射治療未能有效地控制局部病變，二是化療藥的種類少，在用藥的劑量、方案和給藥時間方面缺乏經(jīng)驗。到上世紀八十年代，新的化療藥物不斷涌現(xiàn)，腫瘤化療臨床經(jīng)驗的積累，腫瘤化療與放療的順序在不斷調(diào)整，出現(xiàn)了誘導化療(inductionchemotherapy)，新輔助化療3RadiatOncolBio

7、lPhys1998；42：803806]。新的乏氧細胞細胞毒藥物tirapazamine目前正在進行Ⅲ期臨床研究。6細胞動力學協(xié)同作用(cytokiiccooperation)：基于細胞周期的不同時相對放射線的敏感性的不同，G2／M期細胞對放射敏感而化療藥物具有細胞周期阻斷作用，選擇性將細胞阻斷在G2／M期，將能夠提高對放療的敏感性。如紫杉類藥物能夠?qū)⒛[瘤細胞阻斷于G2／M期，體外研究顯示其放射增敏作用。放射治療同時合并紫杉類藥物(泰素

8、、泰索帝)化療已用于非小細胞肺癌等腫瘤的臨床治療。7對DNA損傷和修復的影響(actiononDNArepair)：DNA是放射線和化療藥物對細胞殺傷的靶部位，化療藥物對DNA損傷的形式為：形成DNA鏈間的鉸鏈(bridge)、DNA復合物(adducts)、DNA鏈的斷裂和堿基損傷。放射線對DNA的損傷表現(xiàn)為DNA的單鏈斷裂和雙鏈段裂。射線對細胞的殺傷決定于DNA損傷的量和細胞對損傷的修復能力。放射損傷的修復形式表現(xiàn)為亞致死損傷修復和

9、潛在致死損傷修復。一些化療藥物能夠抑制細胞對放射損傷的修復。從而增強放射線對細胞的殺傷作用。如順鉑、5FU等藥物能夠增加DNA的損傷，拓撲酶抑制劑對放射損傷的修復具有抑制作用。8增加細胞凋亡：細胞凋亡，又稱細胞的程序性死亡。四、放化療相互作用的形式應用體外培養(yǎng)的腫瘤細胞和動物細胞，進行放射線和／或藥物與細胞作用的劑量—效應研究觀察細胞對放射線和藥物的敏感性，用于分析放射線和化療藥物聯(lián)合作用的機制和劑量，效應關(guān)系。放射線和化療藥物相互作用

10、表現(xiàn)為如下幾種形式：1抑制，拮抗作用(inhibition，antagonism)：抑制作用指當兩者聯(lián)合應用時，其聯(lián)合作用低于單獨使用時兩者中的較大的作用。拮抗作用指當兩者聯(lián)合應用時，其聯(lián)合作用低于單獨使用時兩者中的較小的作用。2加強作用(subadditiveeffect)：當兩者聯(lián)合應用時，其聯(lián)合作用低于單獨使用時兩者效應之和，但高于兩者單獨使用時的作用。3相加作用(additiveeffect)：當兩者聯(lián)合應用時，其聯(lián)合作用為兩者

11、單獨使用時其效應之和。4超相加作用(superadditiveeffect)：也稱為協(xié)同作用(synergisticradiopotentiating)。當兩者聯(lián)合應用時，其聯(lián)合作用大于兩者單獨使用時的作用之和。五、晚期頭頸部惡性腫瘤同期放化療相關(guān)臨床熱點問題的探討晚期頭頸部癌患者預后較差，3年及5年生存率通常低于30％。為提高腫瘤局部控制率和降低遠處轉(zhuǎn)移率，目前對聯(lián)合治療模式，如誘導化療、輔助化療以及放化同期治療進行了研究。臨床隨機試