非布索坦的合成及制藥工藝學結(jié)合

1、班 級： 08制藥（1）班組 號： 第十組組 員： 羅 晴 （08313031） 劉 明 （08313030） 李宜超 （08313029）,年產(chǎn)1000Kg非布索坦的工藝流程設(shè)計,,第一章 非布索坦（f ebuxostat）概述,為新型的非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑，臨床上用于預(yù)防和治療高尿酸血癥及其引發(fā)的痛風，目前

2、已完成所有臨床研究。,藥理作用,藥動學,藥代學,概述,不良反應(yīng),適應(yīng)證和用法用量,注意事項,,,,,,,第二章 合成路線及其選擇,以對硝基苯腈為原料,以對羥基苯腈為原料,以對羥基苯甲酸甲酯為原料,路線,,,,第一節(jié) 路線,對硝基苯腈(2)與氰化鉀反應(yīng)引入氰基，經(jīng)醚化后得（4），再與硫代乙酰胺反應(yīng)得到（5），與2-氯乙酰乙酸乙酯環(huán)合后堿性水解的產(chǎn)物1。,以對羥基苯甲酸甲酯(7)為原料，經(jīng)溴化、醚化得到3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲

3、酸甲酯(9)，兩步收率為87%。（9）與氰化亞銅在DMF中回流反應(yīng)得到3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(10)[6]，收率為72%。（10）經(jīng)水解、氯代、氨化[7]得3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酰胺(13)，3步收率為86%。（13）與L awesson試劑反應(yīng)制得（5）[8]。最后，（5）按文獻[9]方法制得（1），總收率為35%。,以對羥基苯甲酸甲酯(7)為原料，經(jīng)溴化、醚化得到3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸

4、甲酯(9)，兩步收率為87%。接著先合成噻唑環(huán)，然后再與氰化亞銅反應(yīng)引入氰基。這條路線可以避免酯水解中氰基的水解，減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生。但是由于在高溫下噻唑環(huán)易被氧化，所以氰化反應(yīng)需在氮氣保護下進行，總收率為38%。,,用硫氫化鈉與對羥基苯腈(19)常溫下加成得(20)，收率可達90%以上。(20)再與 2-氯乙酰乙酸乙酯進行環(huán)合，得到(21)。以乙腈為溶劑，將(21)與低毒的多聚甲醛進行甲?；磻?yīng)，收率可達95%以上。再經(jīng)烴化、氰化、水解

5、反應(yīng)制得目標產(chǎn)物(1)?？偸章始s33%[3]。,對羥基苯腈與硫代乙酰胺反應(yīng)得到4-羥基硫代苯甲酰胺，與2-氯乙酰乙酸乙酯環(huán)合后與六亞甲基四胺進行Duff反應(yīng)得到2-（3-甲酰基-4-羥基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，再相繼與鹽酸羥胺/甲醇鈉反應(yīng)、異丁基溴成醚得2-(3-氰基-4-異丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(24)，最后(24)在堿性條件下水解得到(1)，總收率為28％[10-11]。,第二節(jié) 合成路線選擇,【一】

6、 路線一以對硝基苯腈(2)為原料，重復(fù)操作時發(fā)現(xiàn)存在以下問題：①首步制備(3)的反應(yīng)中雜質(zhì)較多，收率僅20%，未能達到文獻報道的80%，且需用到劇毒品氰化鉀；②第3步制備3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)-硫代苯甲酰胺(5)時，由于硫代乙酰胺對(4)中兩個氰基的選擇性不高，產(chǎn)物雜質(zhì)較多，收率較低?！径?路線二、三對合成路線一進行了改進，收率有所提高，共同特點是：（1）應(yīng)用氰化亞銅與溴代物的反應(yīng)引入氰基；（2）應(yīng)用Lawes

7、son試劑與酰胺反應(yīng)合成硫代酰胺。但使用的氰化亞銅毒性較大，路線也較長?！救?路線五路線較短，成本下降，操作簡單，總收率約28％，適于放大生產(chǎn)。但是仍存在著如下缺點：（1）、在制備苯硫代酰胺(20)時采用苯腈與硫代乙酰胺加成反應(yīng)，此法不僅反應(yīng)時間長、產(chǎn)率低而且對設(shè)備有很大的腐蝕性。（2）、將(21)甲?；苽?22)時，在三氟乙酸中與烏洛托品經(jīng)Duff反應(yīng)制備，但三氟乙酸對設(shè)備的腐蝕性很大，而烏洛托品易燃，且易造成生產(chǎn)人員皮

8、炎和濕疹。,,【四】 路線四是經(jīng)過優(yōu)化的路線，有以下優(yōu)勢： （1）采用硫氫化鈉與對羥基苯腈(19)常溫下加成，避免了硫化氫氣體的生成和使用，彌補了路線五中采用苯腈與硫代乙酰胺加成反應(yīng)的缺點，且收率可達90%以上。 （2）2-(4-羥基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(20)的制備，使用較廉價的2-氯乙酰乙酸乙酯，與使用試劑2-溴乙酰乙酸乙酯的收率相當。 （3）以乙腈為溶劑

9、，將(21)與低毒的多聚甲醛進行甲?；磻?yīng)，避免了腐蝕性試劑三氟乙酸和烏洛托品的使用，并且克服了在多聚磷酸中進行甲?；磻?yīng)，因多聚磷酸過于黏稠以至于反應(yīng)時很難攪拌的困難，收率可達95%以上。 （4）該路線反應(yīng)條件溫和、操作簡便、三廢少，總收率約33%；同路線二和三收率相當，但成本減少，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。,綜合考慮以上優(yōu)缺點選擇路線四進行擴大生產(chǎn)。,第三節(jié) 生產(chǎn)工藝過程,3·1　對羥基硫代苯甲酰胺(3)的合成

10、 對羥基苯腈和DMF攪拌下混合，再加入質(zhì)量分數(shù)為70%的硫氫化鈉、六水合氯化鎂，于80℃反應(yīng)24 h，TLC檢測(石油醚-乙酸乙酯，體積比2:1)確定反應(yīng)完畢。攪拌下倒入水中，冰水冷至8℃，乙酸乙酯萃取，旋干溶劑，干燥，得咖啡色固體，收率95%，mp 201.0~202.0℃。3·2　2-(4-羥基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(4)的合成　 4-羥基硫代苯甲酰胺的乙醇溶液攪拌加熱回流，滴加2-氯乙酰

11、乙酸乙酯，滴完后繼續(xù)回流4 h，TLC檢測(石油醚-乙酸乙酯，體積比2:1)確定反應(yīng)完全。冷卻后抽濾，60℃干燥，得淡土黃色固體，收率80%，mp 210.0~211.0℃。3·3　2-(3-甲酰基-4-羥基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(5)的合成 2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯及適量乙腈攪拌混合，加入無水氯化鎂，分批加入多聚甲醛，滴加三乙胺，加熱至回流,反應(yīng)6 h，TLC檢測(石油

12、醚-乙酸乙酯，體積比2:1)確定反應(yīng)接近完全。稍冷后倒入適量水中猝滅反應(yīng)，稀鹽酸調(diào)pH為5.0~6.0，加入大量水，冷卻析出產(chǎn)物，過濾，得黃色固體，干燥后得粗品，收率95%。可直接用于下一步反應(yīng)。,3·4　2-(3-甲?；?4-異丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(6)的合成　2-(3-甲?；?4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯、碳酸鉀、催化量碘化鉀和DMF攪拌混合，滴加異丁基溴，加熱至70℃，反應(yīng)8 h

13、，TLC檢測(石油醚-乙酸乙酯，體積比3:1)確定反應(yīng)完全。冷卻后倒入五倍量水中，析出固體，抽濾，濾餅水洗，60℃干燥，得黃色固體，粗品收率72% 。不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。3·5　2-(3-氰基-4-異丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(7)的合成　2-(3-甲?；?4-異丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯、鹽酸羥胺、二水甲酸鈉和甲酸，攪拌加熱至回流，反應(yīng)5 h，TLC檢測(石油醚-乙酸乙酯，體

14、積比3:1)確定反應(yīng)完全。冷卻，抽濾，水洗至中性，60℃干燥，得類白色固體，收率80%，mp174~175℃。3·6　2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1)的合成2-(3-氰基-4-異丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯及適量乙醇攪拌至全溶，再滴加氫氧化鈉溶液，加熱回流反應(yīng)1 h。減壓蒸出有機溶劑，加入乙酸乙酯，攪拌，以1 mol·L-1鹽酸調(diào)pH為2.0~3.0，減壓蒸去

15、乙酸乙酯，得非布索坦粗品。經(jīng)甲醇重結(jié)晶得目標物，收率80%，mp 209.2 ~ 209.4℃。,第三章 工藝流程框圖,,,,,第四章 物料衡算和能量衡算,第一節(jié) 總物料衡算,,,分子量：（2） （3） （4） （5） （6） （7） （1） 119.12 153.2 311.34 339.34 395.46 392.47 3

16、64.41 物料量： X2 X3 X4 X5 X6 X7 1000kg,2,50%,84%,81.8%,解得對羥基苯腈總投量： X2=1317.7 kg.對羥基硫代苯甲酰胺： X3=1610.0 kg.2-(4-羥基苯基)-

17、4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯： X4=2617.6 kg.2-(3-甲酰基-4-羥基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯： X5=2710.4 kg.2-(3-甲?；?4-異丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯:X6=1579.3 kg.2-(3-氰基-4-異丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯 ： X7=1316.6 kg.,95%,80%,95%,中間體物性表,總物料衡算表,第二節(jié)

18、車間物料和能量衡算,由于設(shè)備操作方式為間歇操作，故以每批操作為基準。每批操作時間每年生產(chǎn)批數(shù)每批操作原料投料量以下物料衡算和能量衡算以第一步反應(yīng)計算對羥基苯腈投料量 W2=896.4Kg折合98%的對羥基苯腈的量為理論投料量 實際投料量,,,,,,,,反應(yīng)中用去的量 共剩余量 因?qū)嶋H投料用70%則投料量為 其中含水 將實驗室投料按比例中試放大投料則，DMF投料量為 六水合氯化鎂投料

19、量為 其中含水 反應(yīng)消耗水量 反應(yīng)生成對羥基硫代苯甲酰胺量 共剩余水量,,,,,,,,,,,（一）輸入物料表,（二）輸出物料表,（三）三廢排量,（四）綜合工序原料定額,第三節(jié) 設(shè)備選型,⑴反應(yīng)釜,⑵SZG-100雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機,⑶萃取釜,⑷換熱器,⑸過濾器,⑹溶劑回收機,,⑺ZN型真空減壓濃縮罐,第四節(jié) 能量衡算,熱量衡算式,+,+,+,+,+,=,式中：,-物料帶入設(shè)備的熱量，KJ；,-加熱劑或冷卻劑傳給設(shè)備的熱量

20、，KJ；,-反應(yīng)過程的熱效應(yīng)，KJ；,-液體和固體物料帶出設(shè)備的熱量，KJ；,-消耗于提高設(shè)備本身溫度的熱量，KJ；,-從設(shè)備表面向四周散失的熱量，KJ；,-氣體或蒸氣從設(shè)備帶出的熱量，KJ；,以0℃為基準溫度，假設(shè)進料溫度均為20℃由柯普（KOPPS）法則估算熱容,對羥基硫代苯甲酰胺,DMF,（一）Q1 和 Q4的計算,對羥基苯腈,(二）,的計算,忽略消耗與提高設(shè)備本身溫度的熱量，故,Q5=0,(三),（四）,=0,(五),=∑（,

21、）原-∑（,）產(chǎn),假如,,,,,,,（六） 的計算,故反應(yīng)過程需加熱，反應(yīng)用電加熱方式進行加熱。電能的消耗量,,生產(chǎn)工藝流程圖,從最初拿到任務(wù)時的茫然無措，到完成后的釋然這個過程是漫長的，但又是珍貴的！期間的苦樂只有經(jīng)歷過才能體會到！ 本設(shè)計主要包括藥物的特性、路線的合理選擇、通過物料能量橫算進行設(shè)備選型、工藝優(yōu)化等部分，每一步都是經(jīng)過我組成員的細心計算和認真討論得出的。 通過這項課程任務(wù)我們學