三十個血液病非霍奇金淋巴瘤診療指南

1、非霍奇金淋巴瘤診療指南,同濟醫(yī)院血液內科黃亮 劉文勵 教授,NCCN 2005.1,NHL發(fā)病率,SEER NHL incidence by age, 1975–1977 and 1998–2000 (male, all races),Age at diagnosis (years),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,140,?5,5–9,10–14,15–

2、19,20–24,25–29,30–34,35–39,40–44,45–49,50–54,55–59,60–64,65–69,70–74,75–79,80–84,?85,1998–20001975–1977,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,No. per100,000,Ries LAG, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 2003

3、. NCI Web site.,概述,NHL分類以形態(tài)學、自然病史、免疫表型和分子標志為基礎最新的WHO分型結合了免疫表型和細胞遺傳學特征，還包括了近來確定的一些新的亞型，是對國際工作分型的補充,組織學分類,國際淋巴瘤分類研究組：對1403例分類研究DLBCL 31％濾泡性 22％小淋巴細胞（CLL型） 6％套細胞型 6％周圍T

4、細胞 6％邊緣區(qū)B細胞MALT型 5％余下各亞型均 ＜2％,NHL的分類,工作分類低度惡性 A 小淋巴細胞性 B 濾泡型小裂細胞為主性 C 濾泡型小裂細胞和 大細胞混合性 中度惡性 D 濾泡型大細胞為主性 E 彌漫型

5、小裂細胞性 F 彌漫型小和大細胞混合性 G 彌漫型大細胞性 高度惡性 H 免疫母細胞性 I 淋巴母細胞性 J 小無裂細胞性,小淋巴細胞性+漿細胞樣,濾泡型,（套細胞）,彌漫大B,WHO分類,,,,,,主要惰性NHL種類,濾泡型淋巴瘤（FL）小細胞淋巴

6、瘤（SLL）淋巴結邊緣帶淋巴瘤（MZL）結外邊緣帶淋巴瘤（MALT）脾邊緣帶淋巴瘤（SMZL）淋巴漿細胞樣淋巴瘤（LPL）,概述,為得到明確的病理診斷，推薦行淋巴結活檢NCCN臨床治療指南主要針對常見的NHL組織學類型間變性T細胞性、周圍T細胞性淋巴瘤同侵襲性彌漫大B細胞淋巴瘤治療方案,慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤CLL/SLL,診斷,CLL/SLL典型的免疫表型是：CD5 +、CD19 +、CD20 弱陽性、CD

7、23 +、CD43 +/-、CD10 -、cyclinD1-CLL/SLL和套細胞淋巴瘤均是CD5 + 的B細胞腫瘤，cyclinD1 - 是鑒別它們的重要依據 為確定其系列和克隆來源：對有白血病細胞負荷的患者行包括κ/λ在內的流式細胞術對石蠟包埋標本行免疫組化檢查,診斷,有重要的預后價值 的標志：熒光素原位雜交(FISH)檢測11q－、13q－、+12和17p－(TP53)FISH檢測t(11;14)有助于鑒別套細胞淋巴瘤

8、和慢性淋巴細胞白血病 CD38和/或Zap70的表達提示存在突變,分期,Ann Arbor 分期,分期,Rai分期標準,檢查,免疫球蛋白定量測定骨髓活檢Zap或FISH檢測β－2－微球蛋白CT掃描或者超聲檢查網織紅細胞計數、直接Coombs試驗,治療,局限期(Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期)：局部照射/觀察進展期(Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期)：治療指征包括,治療,CLL按Rai分期：低危和中危的患者可行隨訪觀察，除非達

9、到上述標準之一。高危者一經診斷就應該接受治療。一線治療包括：嘌呤類似物±美羅華：氟達拉賓±美羅華 單用烷化劑：苯丁酸氮芥 以烷化劑為基礎的聯(lián)合化療：環(huán)磷酰胺（苯丁酸氮芥）±強的松和CVP方案(包括環(huán)磷酰胺+長春新堿+強的松) FC±R(氟達拉+賓環(huán)磷酰胺±美羅華) 姑息性放射治療,治療,二線治療用于復發(fā)和難治的病例，包括：阿侖單抗噴司他丁+環(huán)磷酰胺±美羅華(PC

10、±R) 前述的化療方案±美羅華/阿侖單抗靜脈滴注免疫球蛋白：對反復感染的患者，尤其是莢膜菌感染和低免疫球蛋白血癥者,治療,自身免疫性血細胞減少自身免疫性溶血性貧血(AIHA)和免疫性血小板減少性紫癜(ITP)：甾體激素免疫球蛋白美羅華脾切除術純紅再障：免疫抑制藥（如強的松、環(huán)孢素和抗胸腺細胞球蛋白）,濾泡性淋巴瘤Follicular Lymphoma（FOLL）,診斷,濾泡性淋巴瘤有特征性的免疫

11、表型，包括CD10 +、CD23 +/-、CD43 -、CD5 -、CD20＋、cyclinD1 -和bcl-2 +(～90%)。罕見病例可能出現CD10 –和bcl-2 -90％的病例有染色體移位——t(14;18)，使得bcl-2基因與免疫球蛋白重鏈位點并列,檢查,大多數表現為彌漫性病變，要特別注意有無骨髓受累，雙側骨髓活檢能增加診斷的準確性濾泡性淋巴瘤國際預后指數(FLIPI)和GELF(Groupe d`Etude des

12、Lymphomes Folliculaires)標準有助于決定治療方式常規(guī)行胸、腹和盆腔的CT檢查。對部分患者可行67Ga掃描，尤其是有助于發(fā)現組織學類型轉化的部位。正電子發(fā)射計算機體層顯像(PET)有助于發(fā)現潛在的病變,治療,1、2期濾泡性淋巴瘤（WHO分類）的治療取決于確診時病變的受累范圍3期濾泡性淋巴瘤 (WHO/REAL分類) 通常參照彌漫性大B細胞淋巴瘤的方案治療,治療,未合并巨塊的局限期(Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ)F

13、OLL局部照射（30～36Gy）±化療擴大照射,治療,合并腹部巨塊的Ⅱ期，Ⅲ、Ⅳ期FOLL,治療模式：局部照射單藥或聯(lián)合化療臨床試驗,治療,一線治療美羅華苯丁酸氮芥環(huán)磷酰胺CVP±RF ±R (氟達拉賓±美羅華) FND±R(氟達拉賓、米托蒽醌、地塞米松±美羅華) CHOP±R（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松±美羅華）,治療,

14、隨訪：取得緩解的患者應當定期隨訪以及時發(fā)現復發(fā)：第一年每3個月一次，以后每3～6個月一次當患者出現以下情況時要考慮復發(fā)：LDH水平升高病變迅速增長結外病變進展出現新的B組癥狀,治療,復發(fā)時應當再次活檢以排除病理類型轉化，活檢應當在Ga聚集的部位取材若患者組織學類型轉化為彌漫性大B細胞淋巴瘤且初始治療強度較低可選擇：含蒽環(huán)類藥物的化療±放療化療±美羅華大劑量化療支持的自體或異體干細胞移植,治療,二線治

15、療：放射免疫治療(90Y標記的替伊莫單抗 / 131I標記的 托西莫單抗)自體移植異體移植化療-免疫治療,邊緣區(qū)淋巴瘤Marginal Zone Lymphoma（MZL）,概述,臨床和遺傳學特征表明邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)是一組異質性疾病，包括：粘膜相關性淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤：胃和非胃MALT淋巴瘤結性邊緣區(qū)淋巴瘤脾邊緣區(qū)淋巴瘤結性MZL的治療與其它的全身性惰性淋巴瘤相似（參見濾

16、泡性淋巴瘤）胃MALT淋巴瘤與幽門螺桿菌(H.pylori)感染有關,診斷,MZL典型的免疫表型是CD5 -、CD10 -、CD20 +、CD23 -/+、CD43-/+、cyclin D1 -、bcl-2 濾泡- 胃MALT淋巴瘤還應行幽門螺桿菌檢測用檢測分子標記、細胞遺傳學、熒光素原位雜交的方法檢測t(11;18)形成的API2和MALT1融合基因，后者與胃MALT淋巴瘤的耐藥有關,胃MALT淋巴瘤,檢查,內鏡下直接鏡檢胃腸道

17、和檢測腫瘤標本是否感染H.pylori影像學檢查：包括胸、腹和盆腔的CT檢查骨髓活檢超聲內鏡檢查,治療,ⅠE期，H.pylori陽性：若病變局限于胃：抗菌治療，治療結束3個月后復查內鏡如檢測到t(11;18)染色體易位的證據抗H.pylori治療可能無效，應行侵犯野照射ⅠE期，H.pylori陰性 或 Ⅱ期：經驗性抗菌治療，治療后3個月后復查內鏡侵犯野照射(30~36Gy)，尤其是檢測到t(11;18)染色體異位者化療

18、：若放療無效，應行單藥或聯(lián)合化療手術切除：病變局限，對治療無反應者,抗菌治療后內鏡的復查,隨訪應在治療結束后3個月復查內鏡，出現微生物和腫瘤完全緩解者應繼續(xù)隨訪觀察抗菌治療后H.pylori陽性，淋巴瘤縮小或穩(wěn)定者應以二線抗菌藥物治療抗菌治療后H.pylori陰性，但淋巴瘤持續(xù)存在或復發(fā)者：局部照射，未接受過放療者單藥或聯(lián)合化療，放療無效者手術切除，病變局限，對治療無反應的患者,治療,Ⅲ～Ⅳ期：對病變彌漫的患者，其治療與其它

19、類型的進展期惰性淋巴瘤的治療相似治療可采用單藥或聯(lián)合化療、局部照射（參見濾泡性淋巴瘤部分）治療指征包括：,非胃MALT淋巴瘤(NGMLT),,非胃MALT淋巴瘤可累及許多部位，如皮膚、肺、唾液腺（包括腮腺）、結膜、前列腺、卵巢、小腸和結腸,治療,ⅠE期和Ⅱ期患者：局部照射（劑量為20～30Gy）手術切除：某些特定部位的病變（如肺、皮膚、甲狀腺、結腸、小腸和乳腺）對于原發(fā)于乳腺的淋巴瘤，常在術后行放療對于進展期的患者，行局部

20、照射或參照濾泡性淋巴瘤MALT淋巴瘤合并大細胞淋巴瘤則是侵襲性的組織學類型，應參見彌漫性大B細胞淋巴瘤治療,隨訪與復發(fā),隨訪：取得緩解的患者應當定期隨訪以及時發(fā)現復 發(fā)：第一年每3個月一次，以后每3～6個月一次局部復發(fā)：放療按進展期的濾泡性淋巴瘤處理全身復發(fā)： 按進展期的濾泡性淋巴瘤處理,脾邊緣區(qū)淋巴瘤,診斷,脾大外周血流式細胞術檢測出單克隆B細胞群骨髓受累與CLL的鑒別主要在本組CD5 –、CD20 強陽性、CD

21、23 -/+部分病例可在循環(huán)中發(fā)現絨毛狀淋巴細胞脾切除術對診斷有決定性的意義，也是治療的方法,治療,對合并丙型肝炎者應當考慮抗病毒治療對丙肝陰性或不適合抗病毒治療的患者僅需觀察若有全血細胞減少或出現消瘦、早飽感和腹痛的癥狀應行脾切除術若疾病進展，應參照進展期濾泡性淋巴瘤治療,套細胞淋巴瘤Mantle Cell Lymphoma（MANT),診斷,依賴于組織學檢查和免疫組化檢查，其特征是CD5 +、CD10 -/+、CD20

22、 +、CD23 -/+（陽性罕見）、CD43 +和cyclinD1 +FISH檢測t(11;14)：染色體易位使cyclinD1位點與IgH位點相連幾乎均表現系統(tǒng)性疾病,檢查,外周血涂片和骨髓細胞學檢查（常累及）應常規(guī)行胸、腹和盆腔CT掃描結腸鏡檢查上消化道內窺鏡PET掃描母細胞樣變型的患者應行腰穿，以了解腦脊液有無受累,治療,局限期(Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期)，極罕見：參與臨床試驗聯(lián)合治療放療（30～36Gy

23、）進展期(Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期)：參與臨床試驗化療±美羅華,治療,一線治療：R-強化CVAD（美羅華、環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、地塞米松），交替應用甲氨喋呤、阿糖胞苷R-CHOPR-EPOCH（美羅華＋VP-16＋CHOP） 一線鞏固治療：自體干細胞移植參與臨床試驗后行移植（清髓或非清髓）,治療,二線治療FC（氟達拉賓、環(huán)磷酰胺）± R（美羅華）PCR（噴司他丁、環(huán)磷酰胺、美羅華）

24、CladribineFCMR（氟達拉賓、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌＋美羅華）Bortezomib美羅華＋沙立度胺,彌漫性大B細胞淋巴瘤Diffuse Large B-Cell Lymphoma（DLBCL）,概述,成人最常見的淋巴組織腫瘤，可與任何惰性淋巴瘤共存有顯著的異質性間變性大細胞淋巴瘤和外周性T細胞淋巴瘤的治療參照DLBCL的方案，但不包括應用利妥昔單抗濾泡性淋巴瘤3級的治療參照DLBCL的方案,診斷,典型的免疫表型是C

25、D20+，CD45+和CD3-常用以下的免疫表型標記將DLBCL和其他的淋巴瘤鑒別開來：T細胞標記（外周T細胞淋巴瘤）CD30（間變性大細胞淋巴瘤）TdT和CD79a（淋巴母細胞淋巴瘤）,檢查,Ga和PET掃描：有助于明確DLBCL分期和治療后隨訪，以及鑒別纖維化的殘留腫塊和仍存活的病灶β-2-微球蛋白以下部位受累的患者需行腰穿：副鼻竇、睪丸、腦膜旁、眶周、中樞神經系統(tǒng)、椎旁、骨髓（有大細胞的患者）,檢查,判定預后的危險因素

26、包括：年齡（≤60歲和>60歲），疾病分期（臨床分期Ⅰ-Ⅱ期和臨床分期Ⅲ-Ⅳ），血清乳酸脫氫酶（LDH）水平（正常和高于正常1倍），體能狀態(tài)（ECOG0-1級和ECOG2-4級），結外病變的數目（≤1處和≥2處）。這些因素構成了國際預后指標（IPI）國際預后指標（IPI）：,檢查,經年齡效正的國際預后指標：,治療,無巨塊的局限期患者：不合并危險因素（如LDH水平升高、Ⅱ期、年齡>60歲、ECOG體能狀況≥2級）：短療程（

27、3～4個療程）的 CHOP ± R ± 侵犯野照射（30～40Gy）合并以上提及的任一危險因素：6～8個療程的CHOP±R＋輔助照射治療（30～36Gy）合并巨塊（≥10cm）或局限性結外病變的患者：應更積極地以足療程（6～8個療程）的CHOP±R＋侵犯野照射治療（30～40Gy）,一線方案,CHOP＋美羅華EPOCH＋美羅華（VP-16＋CHOP）,重新評估,接受誘導治療的患者，在進行了

28、3～4個療程的化療后，應復查影像學檢查。若誘導治療完成后的功能成像（Ga或PET掃描）提示仍有殘留病灶存在，應再次活檢,重新評估,對達到CR或CRu的患者：Ⅰ-Ⅱ期CR的患者，計劃的治療就已完成Ⅲ-Ⅳ期CR的患者，應完成總共6～8個療程的CHOP方案化療對達到PR的患者：Ⅰ-Ⅱ期PR的患者，建議考慮自體干細胞移植或完成治療后再接受大劑量（40～45Gy）放療Ⅲ-Ⅳ期PR的患者，應完成總共6～8個療程的CHOP方案化療對所有P

29、R的患者均適合參與臨床試驗如患者治療后未緩解或進展，應按照復發(fā)治療,二線方案,二線治療：CR1后復發(fā)或難治和準備進行大劑量化療者，應選擇無交叉耐藥的聯(lián)合化療方案，以爭取CR2ICE±R（異磷酰胺、卡鉑、依托泊甙）DHAP（地塞米松、阿糖胞苷、順鉑）MINE（米托蒽醌、異磷酰胺、美司鈉、依托泊甙）ESHAP（甲基強的松龍、依托泊甙、阿糖胞苷、順鉑）miniBEAM（卡莫司汀、依托泊甙、阿糖胞苷、美法侖）取得CR2的

30、患者應進一步行強化治療（大劑量化療＋干細胞回輸解救）,高度進展淋巴瘤 High Aggressive Lymphomas,概述,Burkitt’s淋巴瘤和淋巴母細胞淋巴瘤都以指數式生長，都有播散到骨髓和腦膜的趨勢，且均具備急性淋巴細胞白血病的特征。 Burkitt’s淋巴瘤是侵襲性B細胞腫瘤，有典型的結外病變絕大多數（90％）的淋巴母細胞淋巴瘤是T細胞惡性腫瘤，青年男性易患，常累及縱隔,診斷,典型的免疫分型如下：Burkitt’s

31、：slg +、CD10 +、CD20 +、TdT -、Ki67 +(100%)、bcl-2 -淋巴母細胞性B細胞（LBL-B)：slg -、CD10 +、CD19 +、CD20 -/+、TdT +（除BL和ALL-L3外）淋巴母細胞性T細胞(LBL-T)：slg -、CD1a +/-、CD2 +、CD3 -/+、CD4/8 +/+、CD7 +、CD19/20 -、TdT +,診斷,Burkitt’s淋巴瘤典型的細胞遺傳學標記是累及8

32、號染色體的易位：t（8；22）；t（2；8），t（8；14）淋巴母細胞淋巴瘤有多種細胞遺傳學改變骨髓象＋活檢，腰穿，HIV、LDH,高度進展惡性淋巴瘤治療，CHOP不適宜CODOX-M/IVAC CTX+VCR+ADM+HDMTX / IFO+VP-16+HDAra-CHyperCVAD+MTX+Ara-C±美羅華 （CTX+VCR+ADM+DXM)椎管內化療別嘌呤醇ALL方案，異體或自體干細胞移植,

33、總結1香港瑪麗醫(yī)院：FMD治療惰性淋巴瘤,病例特征：B細胞淋巴瘤（惰性）95例初治：55例復治：40例T細胞：大顆粒淋巴細胞白血病9例,方案：福達華 25mg/m2 d1～3米托蒽醌 10mg/m2 d1地塞米松 20mg/m2 d1～5 6個療程95例B細胞淋巴瘤病例完成509個療程，平均5.4個療程,總結2FMD：出色的完全緩解率和總有效力,總結3治療方案,FM： 福達華

34、 20mg/m2 iv d1-5 米托蒽醌 10mg/m2 iv d1CHVP： 環(huán)磷酰胺 750mg/m2 iv d1 阿霉素 25mg/m2 iv d1 長春地辛 3mg/m2 iv d1 強的松 50mg/m2 iv d1-5,Foussard et al. Ann Oncol 2005, 16(3): 466–472,總結4FM對比CHVP：顯