中藥注射劑致敏反應(yīng)研究進(jìn)展

1、中藥注射劑致敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展中藥注射劑致敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展章海風(fēng)12翟成凱2鄭艷澤2（1.揚(yáng)州大學(xué)，江蘇揚(yáng)州225001；2.東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇南京210009）摘要：目的摘要：目的探討中藥注射劑致敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)研究概況，為中藥注射劑的研究及應(yīng)用提供思路。方法方法概括歸納近年來國內(nèi)外中藥注射劑致敏性相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究。結(jié)果結(jié)果中藥注射劑的過敏性抗原物質(zhì)尚不明確，研究尚缺乏系統(tǒng)性，對(duì)致敏因素、致敏模型的研究還處于摸索階段。結(jié)論結(jié)論加強(qiáng)綠原

2、酸及附加劑的抗原性研究，建立致敏動(dòng)物模型，充分利用免疫化學(xué)和免疫芯片技術(shù)，為中藥注射劑的開發(fā)和應(yīng)用，提供新的研究思路。關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞：綠原酸；中藥注射劑；致敏反應(yīng)AdvancementofExperimentalStudiesontheSensitizationReactionsofTraditionalChinesemedicineInjectionsZHANGHaifengZHAIChengkaiZHENGYanze（Yangzhou

3、UniversityYangzhou225001ChinaSchoolofPublicHealthSoutheastUniversityNanjing210009China）Abstract:objective:ToreviewtheprogressofsensitizationreactionexperimentresearchwithTraditionalChinesemedicineinjections(TCMI).Methods

4、:SumuptheexperimentsstudyofsensitizationreactionsofTCMI.Results:Theresearchlackofsystematicallergicsensitizationfactssensitizationmodelresearchisgropingstage.Conclusion:Strengthenchlogenicacidadditivesantigenstudiesestab

5、lishanimalmodelsofallergen，makefulluseofimmunochemicalimmunechiptechnologyfthedevelopmentapplicationofTCMIProvidenewresearchideas.Keywds:chlogenicacid；TraditionalChinesemedicineinjections；sensitizationreaction近年來，隨著中藥注射劑

6、在臨床上不良反應(yīng)病例的報(bào)道，中藥注射劑的安全性問題一直引起人們的廣泛關(guān)注，尋找致敏原，建立高效、靈敏的致敏檢測(cè)方法，保證用藥的安全性是亟待解決的問題。本文就現(xiàn)有的中藥注射劑實(shí)驗(yàn)研究的成果進(jìn)行綜述為中藥注射劑安全性研究提供思路。1綠原酸致敏性的實(shí)驗(yàn)研究綠原酸致敏性的實(shí)驗(yàn)研究綠原酸是植物體在有氧呼吸過程中經(jīng)莽草酸途徑產(chǎn)生的一種苯丙素類化合物，在眾多的中藥注射劑中均存在，[13]有著廣泛的藥理作用，但它也是一種可疑的致敏物質(zhì)。關(guān)于綠原酸致敏性

7、的研究，最早在20世紀(jì)60年代加拿大的Freedman小組和美國的Layton小組分別對(duì)其致敏性展開了研究，對(duì)于其是否為致敏原確得出了截然相反的結(jié)論，[46]此后國外關(guān)于綠原酸基本無報(bào)道。國內(nèi)研究多集中在近兩年，羅飛等人[7]采用豚鼠全身主動(dòng)過敏試驗(yàn)和大鼠被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)方法，對(duì)不同純度綠原酸提取物的致敏性試驗(yàn)，認(rèn)為綠原酸提取物出現(xiàn)的過敏反應(yīng)與低純度提取物中存在的大分子量組分密切相關(guān)與綠原酸及小分子類似物無關(guān)。馮文宇等[8]對(duì)不同提取純

8、化工藝制備的金銀花提取物注射液進(jìn)行免疫毒性試驗(yàn)，也認(rèn)為金銀花粗提取物注射液出現(xiàn)類過敏反應(yīng)的原因，與注射液中含有蛋白質(zhì)、樹脂、鞣質(zhì)等雜質(zhì)有關(guān)，而綠原酸、異綠原酸是致敏原的說法，是值得商榷和進(jìn)一步探討的。因此，對(duì)于綠原酸是否為變應(yīng)原到目前尚無確切的定論。2更加敏感和多品系動(dòng)物體內(nèi)致敏性評(píng)價(jià)模型的實(shí)驗(yàn)研究更加敏感和多品系動(dòng)物體內(nèi)致敏性評(píng)價(jià)模型的實(shí)驗(yàn)研究藥物敏感的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是進(jìn)行中藥注射劑過敏反應(yīng)臨床前評(píng)價(jià)的前提，然而在目前已有的用于研究藥物過敏

9、反應(yīng)的動(dòng)物如小鼠、大鼠、豚鼠和犬中，尚缺乏對(duì)藥物過敏反應(yīng)敏感的注射劑，進(jìn)行吐溫80的定性定量檢測(cè)，為進(jìn)一步研究、評(píng)價(jià)、增強(qiáng)中藥注射劑的安全性以及臨床用藥提供可靠的保證。但也有研究認(rèn)為犬對(duì)吐溫80十分敏感，可產(chǎn)生明顯的組胺反應(yīng)，因此犬可能不適合于含有吐溫80制劑的安全性研究，特別是注射制劑。隨著分析手段的進(jìn)步和新技術(shù)的應(yīng)用，進(jìn)一步確定中藥注射劑中的附加劑如吐溫80的添加劑量，尋求更安全、有效的替代物，將使中藥注射劑安全性研究和監(jiān)控等方面更

10、加深入和精確。4其它方面的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展其它方面的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展中藥注射劑致不良反應(yīng)的原因是極為復(fù)雜的，不僅有藥物本身的缺陷，也有臨床使用不規(guī)范的因素。人們除了對(duì)注射劑中的綠原酸、附加劑等物質(zhì)致敏性的研究之外，還進(jìn)行了中藥注射劑的雜質(zhì)、熱原處理水平、中藥注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定性等與致敏性相關(guān)性的研究。謝本樹[20]在常溫下分別測(cè)定注射用雙黃連與葡萄糖注射液8種配伍濃度混合液的微粒數(shù)。結(jié)果注射用雙黃連與5%葡萄糖注射液混合30min后，不溶性微粒隨

11、注射用雙黃連濃度增大而增加。認(rèn)為兩藥混合后在常溫下500ml：0.6～3.6g其不溶性微粒符合規(guī)定，當(dāng)增加到500ml：4.2～4.8g時(shí)不溶性微粒即超標(biāo)。高金波等[21]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)室溫下8h內(nèi)注射用雙黃連在生理鹽水和5%葡萄糖注射液中與4種藥物(利巴韋林注射液、氫化可的松注射液、注射用頭孢噻肟鈉、注射用頭孢唑啉鈉)配伍均很穩(wěn)定。同時(shí)，利用現(xiàn)代免疫學(xué)方法來評(píng)價(jià)中藥注射劑致敏性，為中藥注射劑的致敏性研究提供了新的途徑。徐國良等[22]通過碳

12、二亞胺(EDC)法把綠原酸與載體蛋白牛血清白蛋白和卵蛋白進(jìn)行偶聯(lián)制備綠原酸抗原，采用紫外掃描法對(duì)合成抗原進(jìn)行了鑒定；用綠原酸完全抗原免疫豚鼠，以生理鹽水和綠原酸標(biāo)準(zhǔn)溶液為對(duì)照。間接酶聯(lián)免疫法測(cè)定免疫豚鼠抗血清的效價(jià)，成功制備綠原酸完全抗原。張啟云等[23]將雙黃連注射劑與正常動(dòng)物血清體外孵育制備完全抗原，免疫動(dòng)物獲得針對(duì)雙黃連中過敏性半抗原的特異性抗體，ELISA法檢測(cè)其效價(jià)顯示，血清稀釋至1∶128時(shí)仍為陽性，按優(yōu)化條件用間接競爭EL

13、ISA法測(cè)定血清特異性并繪制抑制曲線。結(jié)果顯示可以很好地用于雙黃連注射劑中半抗原物質(zhì)檢測(cè)，為今后的綠原酸過敏性研究奠定了基礎(chǔ)5展望展望中藥注射劑是中藥制劑的新劑型，適用于危機(jī)重癥的搶救和治療，在臨床上有著重要的作用，但其安全性問題是亟需首要關(guān)注的問題。隨著研究的深入，中藥注射劑中綠原酸的致敏性、附加劑的品種及效量關(guān)系、致敏敏感動(dòng)物的篩選及模型的建立、注射劑的穩(wěn)定性等方面將會(huì)得到有效的解決，同時(shí)，充分利用現(xiàn)代技術(shù)手段，比如利用免疫化學(xué)方法

14、具有較高的靈敏度和特異性，且對(duì)樣品的純度要求不高其中ELISA方法由于操作簡單、使用安全而被普遍應(yīng)用于半抗原的檢測(cè)。利用免疫芯片技術(shù)，以綠原酸為指標(biāo)建立中藥注射劑多組分免疫芯片，來鑒定、判斷、分離尋找中藥復(fù)雜組分中小分子致敏成分或其他藥理活性成分，具有很強(qiáng)的現(xiàn)實(shí)意義，為注射劑的開發(fā)和臨床安全應(yīng)用，提供新的研究思路。參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]汪旭金向群睢誠.高效液相色譜法測(cè)定雙貫感寧顆粒中綠原酸的含量[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2008，14

15、（3）：2223.[2]鐘希文吳燕紅.高效液相色譜法測(cè)定復(fù)方咽痛消噴劑中綠原酸的含量[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2007，13（2）：1415.[3]李成網(wǎng).高效液相色譜法測(cè)定銀翹解毒顆粒中綠原酸的含量[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2004，10（5）：34.[4]FreedmanS.OKrupeyJSehonAHetal.Antigenicpropertiesofchlogenicacid[J].allergyclinicalimmun