肝衰竭發(fā)病機(jī)制及其處理研究進(jìn)展

1、1肝衰竭發(fā)病機(jī)制及其處理研究進(jìn)展肝衰竭發(fā)病機(jī)制及其處理研究進(jìn)展第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所重慶王宇明近年，全球肝衰竭研究隊(duì)伍日益壯大和關(guān)注日趨增多。例如，2000年美國(guó)成立了急性肝衰竭研究小組（ALFSG），近年先后出臺(tái)了多部相關(guān)指南及論文等。2006年10月出臺(tái)的《肝衰竭診療指南》是我國(guó)第一部有關(guān)肝衰竭的指南。2008年首爾APASL年會(huì)特設(shè)了慢加急性肝衰竭（ACLF）專題會(huì)議，2008年和2009年香港的滬港肝病年會(huì)及APA

2、SL年會(huì)分別特設(shè)了肝衰竭和人工肝治療專題會(huì)議。2009年哥本哈根的EASL年會(huì)也特設(shè)了ACLF專題會(huì)議。肝衰竭研究的核心問(wèn)題是發(fā)病機(jī)制，而發(fā)病機(jī)制的研究應(yīng)當(dāng)為肝衰竭的處理即防治服務(wù)。為此，本文結(jié)合有關(guān)肝衰竭發(fā)病機(jī)制及其處理將最新研究熱點(diǎn)進(jìn)展介紹如下。一、一、HBV相關(guān)肝衰竭的抗病毒治療發(fā)展史相關(guān)肝衰竭的抗病毒治療發(fā)展史1.觀念的變化：對(duì)于HBV病毒在HBV相關(guān)肝衰竭中的作用的認(rèn)識(shí)在不斷變化，可將之總結(jié)為“病毒無(wú)關(guān)論、病毒有關(guān)論及病毒主導(dǎo)

3、論”三個(gè)階段。過(guò)去認(rèn)為病毒僅與肝炎急性期相關(guān)（病毒無(wú)關(guān)論），當(dāng)時(shí)所謂“肝炎后肝硬化”指肝炎已結(jié)束，只留下肝硬化。此后逐漸肯定了與病毒與肝炎全過(guò)程有關(guān)（病毒有關(guān)論），但對(duì)核苷類似物（NAs）療效和不良反應(yīng)仍持保留態(tài)度。目前則認(rèn)為病毒在全過(guò)程起主導(dǎo)作用（病毒主導(dǎo)論），并強(qiáng)調(diào)早期和長(zhǎng)期治療。2.抗病毒治療適應(yīng)證的病毒載量要求：關(guān)于HBV相關(guān)肝衰竭進(jìn)行抗病毒治療的病毒載量要求尚無(wú)一致意見。最先認(rèn)為HBVDNA應(yīng)≥1106拷貝ml，以后則提出HB

4、VDNA應(yīng)≥1105拷貝ml。2006年中國(guó)肝衰竭指南提出HBeAg陽(yáng)性者HBVDNA應(yīng)≥1105拷貝ml；而HBeAg陰性者應(yīng)≥1104拷貝ml。我們提出，應(yīng)進(jìn)一步應(yīng)放寬至HBeAg陽(yáng)性者HBVDNA≥1104拷貝ml；HBeAg陰性者≥1103拷貝ml。中國(guó)肝衰竭治療指南中認(rèn)為只需要HBVDNA為陽(yáng)性。Keefe等認(rèn)為失代償性肝硬化者對(duì)病毒載量的要求為HBVDNA可測(cè)出（300拷貝ml）。2005年AASLD急性肝衰竭指南中的要求為

5、HBsAg為陽(yáng)性即可。二、二、免疫抑制誘導(dǎo)性急性肝衰竭（纖維淤膽性肝炎）免疫抑制誘導(dǎo)性急性肝衰竭（纖維淤膽性肝炎）—HBV再激活相關(guān)肝衰竭的防再激活相關(guān)肝衰竭的防治1.免疫抑制感染者的抗HBV發(fā)展史：對(duì)于免疫抑制感染者，過(guò)去認(rèn)為只有HBsAg陽(yáng)性，并具有明顯HBV復(fù)制才須進(jìn)行抗病毒治療。此后隨著研究的發(fā)展，提出只要HBsAg陽(yáng)性，不一定有HBV復(fù)制的病人也可進(jìn)行治療。而現(xiàn)在認(rèn)為只要任一HBVM陽(yáng)性，不須HBV復(fù)制即可進(jìn)行治療。由于治療條

6、件的逐漸放寬，使得過(guò)去易因耐藥而失敗的被動(dòng)治療發(fā)展為現(xiàn)在的主動(dòng)預(yù)防，從而避免了耐藥并縮短了治療療程。2.HBV再激活相關(guān)肝衰竭的新認(rèn)識(shí)：免疫抑制劑是HBV再激活的強(qiáng)誘導(dǎo)因素；○1○2任一HBVM陽(yáng)性的感染者均可發(fā)生；為病毒直接致病機(jī)制，大量病毒復(fù)制導(dǎo)致肝細(xì)胞營(yíng)○33應(yīng)用嗎啡或哌替啶。五、凝血障礙的防治五、凝血障礙的防治主要防治原則是：糾正出血傾向的目標(biāo)為INR～1.5和血小板～5萬(wàn)mm3；不推薦○1○2預(yù)防性給予血漿來(lái)改善凝血機(jī)制；對(duì)伴

7、有顯著低纖維蛋白原血癥者（＜100mgdl）推薦○3給予冷沉淀；對(duì)高纖溶狀態(tài)者可給予抗纖溶藥物如氨基己酸；高出血風(fēng)險(xiǎn)的創(chuàng)傷性操○4○5作前，新鮮冰凍血漿不能糾正者可給予重組因子VIIa（rFVIIa）；纖維蛋白原＜○6100mgdl，輸入冷沉淀。六、肝硬化并發(fā)急性腎損傷及低鈉血癥六、肝硬化并發(fā)急性腎損傷及低鈉血癥新近更名為“急性腎損傷（AKI）”的“急性腎衰竭（ARF）”是一個(gè)較為常見的問(wèn)題。約占的住院肝硬化病人的20%會(huì)并發(fā)急性腎損傷

8、。盡管可能會(huì)低估肝硬化腎功能障礙的程度，急性腎損傷的診療過(guò)程中，判斷的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該為患者血肌酐突然增加≥0.3mgdl（≥26.4μmolL），或增加≥50%（達(dá)到基線值的1.5倍）。肝硬化并發(fā)急性腎衰竭（常與急性腎損傷混用）最常見的原因是腎前性氮質(zhì)血癥（容量反應(yīng)性腎前性急性腎損傷）、急性腎小管壞死和肝腎綜合征。由于肝硬化的進(jìn)行性血管擴(kuò)張狀態(tài)導(dǎo)致了相對(duì)低血容量和腎臟低灌注，肝硬化失代償?shù)牟∪艘坏┯行а萘繙p少，則極易加速急性腎損傷進(jìn)展。肝腎

9、綜合征可自發(fā)產(chǎn)生，但出現(xiàn)加重血管舒張的事件如自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎時(shí)，則易被誘發(fā)。結(jié)論：急性腎損傷的特殊治療方法依賴于最可能的原因和發(fā)病機(jī)制。血管收縮劑是治療肝腎綜合征的有效過(guò)渡療法。最后，對(duì)于難治的急性腎損傷病人，肝移植是另一種合理的選擇。表2vaptans治療肝硬化腹水低鈉血癥患者臨床研究資料總結(jié)作者藥品劑量(病例數(shù))療程（日）基線血鈉濃度(mmolL)治療終點(diǎn)血鈉濃度應(yīng)答率(%)Wong等利希普坦安慰劑(8)25mg2日(8)125m

10、g2日(10)250mg2日(7)712711261122212511261129112731321NRNRNRNRGerbes等利希普坦安慰劑(20)100mg2日(22)200mg2日(18)712731284126412841307132754567Gines等Satavaptan安慰劑(28)5mg(28)12.5mg(26)25mg(28)141264127512841266128713161335134626505482：治