中國制藥企業(yè)fda驗證體系達標培訓——fda驗證體系達標培訓

1、1,“中國制藥企業(yè)FDA驗證體系達標培訓”,,FDA驗證體系達標培訓2005.07,2,目 錄,第一章 21 CFR211 對驗證的控制及要求第二章 Q7A對驗證的控制及要求第三章 從FDA現場檢查要求及警告信了解驗證達標 要求第四章 驗證概論第五章 公共設施和設備驗證專題第六章 設備清潔驗證第七章 工藝驗證,3,,第一章 21 CFR211對

2、公共設施與設備的控制及要求,4,第一部分CFR 211對廠房設施的控制與要求,211.42 廠房設施的設計與構造特征211.44 照明211.46 通風、空氣過濾、空氣加熱與冷卻211.48 管件211.50 污水和廢棄物211.52 清潔和盥洗設施 211.56 環(huán)境衛(wèi)生,5,廠房設施的設計與構造特征,1 廠房設施1.1 廠房設施的面積、構造與地理位置能夠有效地防止污染和交叉污染。其易于清潔、保養(yǎng)、適合操作；1.

3、2 生產車間有足夠空間來安裝設備和放置物料，避免不同類型的藥品容器、標簽、中間體或藥品等相互混放，防止污染；1.3 物料流向設計合理，防止污染1.4 生產應在明確規(guī)定且大小適宜的操作間內進行。操作間按規(guī)定各自分隔開，以防污染。1.5 青霉素的生產操作設施應與其它人用藥品的生產操作設施分開；,6,生產車間的照明設施,2 生產車間的照明設施2.1所有生產區(qū)均須有充足的照明設施2.2控制區(qū)照明光源宜采用熒光燈2.3控制區(qū)的照

4、度不抵于300Lx2.4控制區(qū)的照明燈具宜明裝，但不宜懸吊,7,通風、空氣過濾、空氣加熱與冷卻,3 通風、空氣過濾、空氣加熱與冷卻3.1 提供足夠的通風。3.2 提供足能控制空氣正壓、微生物、塵埃、濕度和溫度的設備，適應藥品生產、加工和貯存之需要。3.3 空氣過濾系統，包括預過濾器和微粒物質空氣過濾器?？諝饨涍^濾才送至生產區(qū)，如果空氣是再循環(huán)到生產區(qū)，應測量塵埃含量，控制從生產區(qū)帶來的塵埃。在生產中發(fā)生空氣污染的區(qū)域，應采用適宜

5、的排氣系統或其他系統，控制污染。3.4 生產青霉素的空調系統應與生產其它人用藥品區(qū)完全分開。,8,管 件,4 管件4.1飲用水應在持續(xù)正壓下，在對藥品無污染的管道系統內供應。飲用水應符合環(huán)境保護機構制訂的“基本飲用水條例”標準(40 CFR l4l部分)。不符合該標準的水,不許進入水系統。4.2 排水設備應有足夠的大小，在直接連接排水管之處應安裝能防止虹吸倒流的氣閘設備或其他機械裝置。[43 FR 45077，1978年

6、9月29日，修正于48 FR 11426,1983年3月18日]。,9,清潔和盥洗設施,5 應提供充分的清潔設施，包括熱、冷水, 肥皂或清潔劑 、烘手器、一次性毛巾。盥洗設施易于接近生產區(qū)域 。,10,環(huán)境衛(wèi)生,6 環(huán)境衛(wèi)生6.1生產區(qū)外環(huán)境。地理位置無嚴重的污染源，風向。6.2生產區(qū)環(huán)境衛(wèi)生。,11,維護,用于藥品生產的任何廠房都應維護在良好的狀態(tài)。,12,第二部分 CFR 211對制藥設備控制與要求,211.63設備設計、

7、制造及安裝位置211.68自動化設備、機械化設備和電子設備211.72過濾設備211.67設備清潔與保養(yǎng),13,設備設計、制造及安裝位置,1 設備設計、制造及安裝位置1.1 藥品生產、加工、包裝或貯存設備設計合理，大小適當。1.2布置合理，便于操作、清潔和保養(yǎng)1.3設備表面與各種成分、中間體或藥品接觸，不產生化學反應和吸附作用。保證藥品的安全性、均一性、效價或含量、質量或純度不變。 1.4潤滑劑、冷卻劑等不能進入設備里，與

8、成分，藥品容器、封口物品、中間體或藥品接觸。,14,自動化設備、機械化設備和電子設備,2 自動化設備、機械化設備和電子設備2.1用于藥品生產、加工、包裝和貯存的自動化、機械化或電子設備，包括計算機或其他類型的設備。必須按照書面規(guī)程周期地進行校驗和檢查，確保其性能。并保存其校驗和檢查記錄。,15,自動化設備、機械化設備和電子設備,2.2應對計算機或相關的系統進行適當的控制，以確保主生產和控制記錄或其他記錄的變更只能由經授權的人員進行。向

9、計算機或有關系統輸入或從中輸出的各種數據、其他記錄或資料，應核查其準確性。校證的次數、周期應根據計算機或相關的系統的復雜性和可靠性確定。輸入計算機或有關系統內的檔案資料，除由計算機或其它自動化計算消除的實驗室分析計算過程外，應保留備份文件。此時應該保持該程序的書面記錄和驗證數據。,16,自動化設備、機械化設備和電子設備,2.3應該保存硬拷貝或其它方式如：副本、磁帶、縮影膠片，以保證備份數據的準確性和完整性，保證其不受系統變更、誤刪除、丟

10、失的影響。,17,過濾設備,3 過濾設備3.1人用注射劑生產中使用的液體過濾器不得脫落纖維。 除迫不得以，不在生產中使用釋放纖維物的過濾設備；3.2,如果必須使用脫落纖維的過濾器，那么必須另用0.22微米的不脫落纖維的濾膜終端過濾. （如實際生產條件限制，可用0.45微米），以降低注射劑內微粒數量；3.3使用含石棉的過濾器，不論最后用或不用特殊非釋放纖維過濾器，都要根據FDA有關部門提供的，關于該非釋放纖維過濾器會或可能損害注

11、射劑的安全性和有效性的證據而定。,18,清潔與保養(yǎng),4 設備清潔與保養(yǎng)4.1 必須按照一定時間間隔，對設備與工具進行清潔、保養(yǎng)和消毒，防止出現故障與污染，影響藥品的安全性、均一性、效價或含量、質量或純度；4.2 制訂藥品生產、加工、包裝或貯存設備(包括用具)的清潔和保養(yǎng)書面程序,并執(zhí)行。這些程序應包括，但不一定限于以下內容；4.3 應保留保養(yǎng)、清潔、消毒的記錄。按211·180及211·182的說明檢查,19,

12、設備清洗及使用記錄,211.182設備清洗及使用記錄應建立主要設備的清潔、維修、使用記錄（除正常運轉時的潤滑和調整），內容包括有日期、時間、產品、批號。如果設備不必需提供單獨的使用記錄，設備的清洗、維修、使用記錄可作為批記錄的一部分。設備的清潔、維修、使用、檢查人應當簽字。,20,,自由提問與解答時間 時間20分鐘,,21,思 考 題,1.在廠房設計與建筑的條款中，是否涉及由于不生產藥品的鄰近單

13、位、鄰近公司制造的區(qū)域性危害？2. 第4.1章節(jié)部分“足夠保護”與第4.2章節(jié)的“足夠過濾”是什么意思？如何理解？3.生產過程控制與檢測的非關鍵儀器儀表需要校驗嗎？,22,第二章 Q7A對廠房設施與設備控制及要求,Q7A對廠房設施控制與要求Q7A對制藥設備控制與要求,23,第一部分 Q7A對公共設施控制及要求,Q7A對公共設施的控制與要求 設計與結構 公用設施 水 生產區(qū)控制 照明設施

14、污水與廢棄物 維護與保養(yǎng),24,設計與結構,1 設計與結構1.1用于中間體和原料藥生產的廠房和設施的選址、設計和建造應當便于清潔，維護和適應一定類型和階段的生產操作。 1.2 廠房和設施應有足夠空間，以便有序地放置設備和物料，防止混淆和污染。 1.3 自身能對物料提供足夠保護的設備(如關閉的或封閉的系統)，可以在戶外放置。,25,設計與結構,1.4 通過廠房設施的物流和人流的設計應當能防止混雜或污染。 1.5 人員活動應

15、當有指定區(qū)域或其它控制系統1.6 應當為員工提供足夠和清潔的盥洗設施。這些盥洗設施應當裝有冷熱水(視情況而定)、肥皂或洗滌劑，干手機或一次性毛巾。1.7 實驗室區(qū)域/操作通常應當與生產區(qū)隔離。有些實驗室區(qū)域，特別是用于中間控制的，可以位于生產區(qū)內，只要不互相影響,26,公用設施,2 公用設施2.1對產品質量會有影響的所有公用設施 (如蒸汽，氣體，壓縮空氣和加熱，通風及空調) 都應當確認合格，并進行適當監(jiān)控，在超出限度時應當采取

16、相應措施。應當有這些公用設施的系統圖。 2.2 應當根據情況，提供足夠的通風、空氣過濾和排氣系統。這些系統應當根據相應的生產階段，設計和建造成將污染和交叉污染降至最低限度，并包括控制氣壓、微生物(如果適用)、灰塵、濕度和溫度的設備。,27,公用設施,2.3 如果空氣再循環(huán)到生產區(qū)域，應當采取適當的措施控制污染和交叉污染的風險。 2.4 永久性安裝的管道應當有適宜的標識。這可以通過標識每根管道、提供證明文件、計算機控制系統，或其它替代

17、方法來達到。管道的安裝處應當防止污染中間體或原料藥。 2.5 排水溝應當有足夠的尺寸，而且應當根據情況裝有氣閘或適當的裝置，防止發(fā)生虹吸反流。,28,水,3 水3.1原料藥生產中使用的水應當證明適合于其預定的用途；3.2 除非有其它理由，工藝用水最低限度應當符合世界衛(wèi)生組織(WHO)的飲用水質量指南；3.3 如果飲用水不足以確保原料藥的質量，并要求更為嚴格的化學和/或微生物水質規(guī)格標準，應當制定合適的物理/化學特性、微生物總

18、數、控制菌和/或內毒素的規(guī)格標準；,29,水,3 水（續(xù)） 3.4 在工藝用水為達到規(guī)定質量由制造商進行處理時，處理工藝應當經過驗證，并用合適的動作限度來監(jiān)測。 3.5 當非無菌原料藥的制造商打算或者聲稱該原料藥適用于進一步加工生產無菌藥品(醫(yī)療用品)時，最終分離和精制階段的用水應當進行微生物總數、致病菌和內毒素方面的監(jiān)測和控制。,30,專屬生產區(qū)控制,4 專屬生產區(qū)控制4.1在高致敏性物質，如青霉素或頭孢菌素類的生產中

19、，應當使用專用的生產區(qū)，包括設施、空氣處理設備和/或工藝設備。 4.2 當涉及具有感染性、高藥理活性或毒性的物料時，也應當考慮專用的生產區(qū)，除非已建立并維持一套經過驗證的滅活和/或清洗程序。 4.3 應當建立并實施相應的措施，防止由于在各專用區(qū)域間流動的人員和物料而造成的交叉污染。 4.4 劇毒的非藥用物質，如除草劑、殺蟲劑的任何生產活動(包括稱重、碾磨或包裝)都不應當使用生產原料藥所使用的廠房和/或設備。這類劇毒非藥用物質的處理

20、和儲存都應當與原料藥分開。,31,照明設施,5 照明設施5.1所有生產區(qū)均須有充足的照明設施5.2控制區(qū)照明光源宜采用熒光燈5.3控制區(qū)的照度不抵于300Lx5.4控制區(qū)的照明燈具宜明裝，但不宜懸吊,32,污水與廢棄物,6 污水與廢棄物6.1進入和流出廠房及鄰近區(qū)域的污水、垃圾和其他廢物(如生產中的固態(tài)、液態(tài)或氣態(tài)的副產物) 應當安全、及時、衛(wèi)生地處理。6.3廢物的容器和/或管道應當顯著地標明。,33,廠房設施的維護與保養(yǎng)

21、,7 廠房設施的維護與保養(yǎng)7.1生產中間體和原料藥的廠房應當適當地保養(yǎng)、維修并保持清潔。 7.2 應當制訂書面程序來分配衛(wèi)生工作的職責，并描述用于清潔廠房和設施的清潔的計劃、方法、設備和材料。 7.3 必要時，還應當對合適的滅鼠藥、殺蟲劑、殺真菌劑、煙熏劑和清潔消毒劑的使用制訂書面程序，以避免對設備、原料、包裝/標簽、中間體和原料藥的污染。,34,自由提問與解答時間,時間20分鐘,35,第二部分 Q7A對設備控制與要求,設備的

22、設計、構造及安裝設備管理與使用設備的清潔與維護保養(yǎng) 儀器儀表的校驗計算機控制系統,36,設備的設計、構造及安裝,1 設備的設計、構造及安裝1.1 中間體和原料藥生產中使用的設備應當合理的設計，滿足生產需要1.2 設備的構造與原料、中間體或原料藥接觸表面不會改變中間體和原料藥的質量，而使其不符合法定的或其它既定的規(guī)格標準。 1.3 安裝適宜于其使用、清潔、消毒(根據情況而定)和保養(yǎng)的位置。,37,Q7A對制藥設備控制與要求,

23、2 設備管理與使用2.1 建立設備檔案。應當保存一套現在的設備和關鍵裝置的圖紙(如測試設備和公用系統)；2.2 設備應當只在確認的操作范圍內運行；2.3 中間體或原料藥生產過程中使用的主要設備(如反應釜、貯存容器)和永久性安裝的工藝管道，應當作適當的識別標志；,38,Q7A對制藥設備控制與要求,2.4 設備運轉所需的潤滑劑、加熱液或冷卻劑，等物質，不應當與中間體或原料藥接觸，以免影響其質量，導致其不符合法定的或其它已規(guī)定的標準

24、。任何違背該規(guī)定的情況都應當進行評估，以確保對該物質效果的適用性沒有有害的影響?？赡艿脑挘瑧斒褂檬秤眉壍臐櫥瑒┖陀皖?；2.5 應當盡量使用帶蓋的或密閉的設備。若使用開放設備或設備被打開時，應當采取適當的預防措施，將污染的風險降至最??；,39,Q7A對制藥設備控制與要求,3 設備的清潔（滅菌）與維護保養(yǎng)3.1應當制訂設備預防性清潔與維護保養(yǎng)計劃與操作的SOP(包括職責的分配) ；3.2 應當制訂設備清洗及隨后放行準予用于中間體

25、和原料藥生產的書面程序。清潔程序應當盡量詳細，使操作者能對各類設備進行可重復的、有效的清洗；3.3清潔SOP程序文件；,40,Q7A對制藥設備控制與要求,3.4 設備和用具適當時候應當進行消毒或滅菌，以防止污染或遺留物質影響中間體或原料藥的質量導致其不符合法定的或其它已規(guī)定的規(guī)格標準；3.5 若設備指定用于同一中間體或原料藥的連續(xù)生產，或連續(xù)批號的集中生產，應當在適宜的時間間隔對設備進行清洗，以防污染物（如降解物或達到有害程度的微

26、生物)的積累和夾帶；3.6 非專用設備應當在生產不同物料之間作清潔，以防止交叉污染；,41,Q7A對制藥設備控制與要求,3.7 對殘留物的可接受限量、清洗程序和清潔劑的選擇應當規(guī)定并說明理由； 3.8 設備內容物及其清潔狀況應當用合適的方法標明。,42,Q7A對制藥設備控制與要求,4 儀器儀表的校驗4.1 用于保證中間體或原料藥質量的控制、稱量、測量、監(jiān)測和測試設備應當按照書面程序和規(guī)定的計劃周期進行校驗。 4.2 如

27、果可能的話，應當用可追溯到已檢定的標準的標準來進行設備校驗。 4.3 校驗記錄應當加以保存。,43,Q7A對制藥設備控制與要求,4.4應當知道并可證實關鍵設備當前校驗狀態(tài)。 4.5 不應當使用不符合校驗標準的儀器。 4.6 應當調查關鍵儀器相對于合格校驗標準的偏差，以便確定這些偏差對自上次成功校驗以來，用該設備生產的中間體或原料藥的質量是否有影響。,44,Q7A對制藥設備控制與要求,5 計算機控制系統 5.1 應當有計算機系

28、統操作和維護的書面SOP 5.2 對計算機化系統所做的變更應當按照變更SOP進行，并應當經過正式批準并做驗證 5.3 所有變更記錄都應當保存，包括對系統的硬件、軟件和任何其它關鍵組件的修改和升級。這些記錄應當證明該系統維持在驗證過的狀態(tài)。,45,Q7A對制藥設備控制與要求,5 計算機控制系統 5.4 如果系統的故障或失效會導致記錄的永久丟失，則應當提供備份系統。所有計算機化的系統都應當有數據保護措施。 5.5 手工輸入關

29、鍵性數據時，應當復核輸入數據的準確性。這可由第二位操作人員或系統本身來進行。 5.6 計算機化系統應當有足夠的控制，以防止未經許可存取或改動數據。應當有防止數據丟失(如系統關閉而數據未捕獲)的控制。任何數據的更改、上一次輸入、誰作的更改和什么時候更改都應當有記錄。,46,Q7A對制藥設備控制與要求,5 計算機控制系統5.7 與GMP相關的計算機化系統應當驗證，適當的安裝和操作確認應當能證明計算機硬件和軟件適合于執(zhí)行指定的任務。驗證

30、的深度和廣度取決于計算機應用的差異性、復雜性和關鍵性。 5.8 經證明合格的商用軟件不需要進行相同水平的測試。如果現行系統在安裝時沒有進行驗證，有合適的文件證明時可進行回顧性驗證。5.9 除計算機系統外，數據可以用第二種方式記錄,47,自由提問與解答時間,時間20分鐘,48,第三章,從FDA現場審計及警告信了解公共設施與設備驗證達標要求,49,FDA檢查員手冊與相關指南,檢查員手冊1. FDA檢查員指導手冊 7356.002：藥

31、品生產檢查程序(六大系統檢查法,選用于原料藥與制劑)；2. FDA檢查員指導手冊 7356.OO2A：無菌藥品工藝檢查； 3. FDA檢查員指導手冊 7356.002F：原料藥生產檢查； 相關指南1. 廠房設施檢查驗收指南2.無菌工藝生產的無菌藥品3. 490.100制劑和API工藝驗證要求,50,系統性檢查計劃,對原料藥及制劑生產的系統性檢查由以下方面構成 :a)廠房設施及其維護b)設備確認（安裝和運行）；設備校正

32、和預防性維護；清潔和清潔方法的驗證。性能確認是工藝驗證檢查的一部分，它評估工藝是在該系統范圍內進行；c)空調系統，壓縮空氣，蒸氣和水系統等公用設施。 見CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B, C,D和J。,51,系統性檢查范圍,該企業(yè)應該有書面并經過批準的程序和由其產生的文件。要盡可能通過隨時隨地的觀察、評估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于制劑，還可以包括原料和中間產品。,52,系統性檢查范圍,這些觀察能夠

33、揭示出不僅在這一系統存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍提供了理由。當該系統被選為質量系統檢查范圍的補充時，下面所列的所有方面均應覆蓋到，當然，依據檢查發(fā)現該范圍的深度可以不同。,53,公共設施,公共設施a.清潔和維護b.公共設施布局圖和防止交叉污染的空氣處理系統（如，青霉素，β內酰胺類，類固醇類，激素類，細胞毒素類等）c.生產中防止污染和混淆的特殊區(qū)域。d.通用的空氣處理系統,54,公

34、共設施,e.對建筑物實施改變的控制系統f.照明，飲用水，洗浴和衛(wèi)生設施，下水道和廢物處理g.建筑物消毒，滅鼠劑，殺菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用。,55,設 備,設備a.設備的安裝和運行確認b.設備設計，容量，位置的適宜性。c.設備表面不應有反應性，釋放性，或吸附性。d.設備運行所需物質的適當使用（潤滑油，冷凍劑，冷卻劑等），接觸產品/容器/等。e.清潔程序和清潔驗證,56,設 備,f.采取控制措

35、施以防止污染，特別是防止任何殺蟲劑或任何毒性物質，或其他藥物/非藥用化合物的污染。g.諸如冰箱和冷庫等儲藏設備的確認，校正和維護，以保證標準品，原料，試劑等，儲存在正確的溫度。h.設備確認，校正和維護，包括計算機確認/驗證和安全。,57,設 備,i.設備變更控制系統。j.設備標識的實行k.任何非預期性偏差的文件性調查,58,法律性/行政性策略,所檢查的系統內表明有嚴重的缺陷和/或缺陷的趨勢的證據足夠表明該系統的失控，

36、并也可以促使地區(qū)分局考慮發(fā)出警告信或其它執(zhí)法行動。當考慮采取何種行動時，初始決定應基于問題的嚴重程度和/或問題的發(fā)生頻率。如：,59,法律性/行政性策略,1)受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其它藥用化合物污染；或有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過不清潔的設備。2) 對非專用設備沒有進行清潔程序驗證。對專用設備缺少表明清潔效果的證據。,60,法律性/行政性策略,3) 沒有對偏差進行調查的文件記錄。4) 沒

37、有建立和遵守設備變更控制系統5) 沒有對設備，包括計算機，進行確認,61,原料藥檢查中應檢查的各種標題,檢查：1 建筑與設施：-污染和交叉污染控制- 水系統和工藝用水對其預期的用途是否適宜（即，是用于早期步驟，還是用于API工藝后期的純化精制步驟）。-無菌/滅菌工藝，如果適用(見 CP 7356.002A),62,設備,-多用途設備 -清潔和使用日志 -位于室外的設備 -受保護的環(huán)境 -接觸產品

38、的表面清潔，包括設備清潔方法驗證,63,檢查,在檢查中，以下這些發(fā)現是擴大檢查范圍的充分理由：a.由于API工藝或生產線的改變，產生了輕的交叉污染的可能。包括在同一設備和/或設施內加工數種治療作用不同的API b.新技術，新設備，或新設施的運用 c. 在DMF或申請中沒有引用的，最近在起始原料，中間體，設備，設施，支持系統，加工步驟，包裝材料，和計算機軟件方面的變更,64,濾器驗證,濾器驗證 企業(yè)或供應商將每種濾器與生產中

39、會遇到的產品組合進行物理和化學挑戰(zhàn)性試驗以驗證濾器-產品的相容性（如果該試驗是由外面單位進行的，報告其名稱和地址）。概述試驗結果或附上文件。該測試的條件盡可能復制實際使用條件,65,濾器驗證,跟蹤對一種用于給定的工藝和產品的專用濾器的驗證，該企業(yè)將該驗證發(fā)現延伸至有著相似的性質和工藝條件的相關產品嗎？如果是，是否將這種延伸的理由文件化微生物挑戰(zhàn)試驗a.使用了最差狀況下才能有的微生物了嗎？b.挑戰(zhàn)試驗是否包括：流速，壓力，體積；

40、,66,濾器驗證,微生物挑戰(zhàn)試驗液體的性質，包括pH,離子的濃度，表面張力。對要過濾的溶液有一個表面張力（厘泊）的限值嗎？如果適用的話，該企業(yè)決定在已延長時間的情況下確定了粘度提高的效果時間，進行了最差狀況的驗證.例如，該企業(yè)正在進行連續(xù)性的配制/灌裝/封口操作并在使用已延長使用時間的濾器。,67,注射用水檢查,注射用水企業(yè)的原水簡要描述在認為可以用于生產之前對原水所進行的處理。什么樣的水可用于：a.原料的混合b. 非產

41、品接觸面c.容器及封口材料的清洗d.容器及封口材料的最終淋洗e.產品接觸面的最終淋洗f.用于生產無菌藥品的水,68,注射用水檢查,用什么樣的工藝制備注射用水/無菌注射用水如制備的是蒸餾水，簡要描述生產，輸送和儲存系統和溫度簡要描述對注射用水系統的熱原/微生物控制。該企業(yè)是否有書面程序詳細規(guī)定所使用的各種水的指標和監(jiān)測計劃,69,注射用水檢查,檢查所抽取批次的藥品生產前兩個月和生產后一個月的工藝用水取樣檢測結果，是否合格？（

42、如果不合格，描述差距及該企業(yè)的反應）自上次檢查后工藝用水系統有任何變化；有無對這些變化進行評估以確定是否需要重新驗證,70,自由提問與解答時間 時間20分鐘,71,第四章：驗證概論,,72,第四章：驗證概論,驗證的概念企業(yè)實施驗證的原則和要求驗證組織機構的建立與職能驗證的分類驗證主計劃安裝確認運行確認性能確認,73,驗證的概念,驗證就是建立一套文件化的系統，高度確保某具體的生產過程能夠始終如一

43、的生產出符合預定標準和質量的產品。其主要包括如下內容：,74,驗證的概念,驗證的概念設計確認(DQ)：是對提議的設施、設備或系統適用于預期的目的的一種成文的確認。安裝確認(IQ)：對安裝好的和調整過的設備或系統符合已批準的設計、制造商建的議和/或用戶的要求的成文的確認。,75,驗證的概念,驗證的概念運行確認(OQ)：對安裝好的和調整過的設備或系統能在整個預期的操作范圍內 按要求運行的成文的確認。性能確認(PQ)：是對設備及其

44、輔助系統在相互連接后，能根據已獲準的工藝方法和質量規(guī)格有效地、重現地進行運轉的成文的確認,76,企業(yè)實施驗證的原則和要求,驗證是GMP的重要組成部分，應該按照預定的方案進行驗證應有書面的驗證方案，總結，概述和驗證結果，并予以存檔。生產工藝和規(guī)程/方法的確立應以驗證結果為基礎，并需定期進行再驗證，以確保達到預期結果。驗證的范圍和細節(jié)主要取決于相關設備的復雜性和設備中影響最終產品質量的主要方面。,77,驗證的分類,驗證的分類前驗證（

45、Prospective Validation)是指投入使用前必須完成并達到設定要求的驗證。 如：葡萄糖類輸液產品生產中采用的配制系統及灌裝系統的在線滅菌程序同步驗證（Concurrent Validation)指在工藝常規(guī)運行的同時進行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數據來確立文件的依據，以證明某過程達到預計的要求的活動。 如：水系統和空調凈化系統,78,驗證的分類,驗證的分類回顧性驗證（Retrospectiv

46、e Validation) 是指通過對大量的歷史數據進行回顧分析來證明某一過程是否受控。 如：比較穩(wěn)定的工藝驗證再驗證（Revalidation)是指一項工藝、系統或設備或一種原材料經過驗證并在使用一段時間后，旨在來證實其“驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進行的活動。如：計量器具的校驗、定期的再驗證。,79,驗證組織機構的建立與職能,組織機構是管理的主體，企業(yè)應根據具體情況及驗證的實際需要來確定適當的組織機構。驗證專職管理機構的職

47、能一般包括： ★有關驗證管理及操作規(guī)程的制定和修訂 ★變更計劃的審核 ★日常驗證計劃、驗證方案的制訂和監(jiān)督實施 ★日常驗證活動的組織、協調 ★參加企業(yè)新建項目和改建項目的驗證以及新產品生產工藝驗證 ★驗證的文檔管理,80,驗證主計劃,驗證主計劃是指導一個項目或某個新建工廠進行驗證的綱領性文件，主計劃包括如下內容：簡要描述廠房及平面布局，空調凈化系統，冷凍站，變

48、 電房制藥用水系統，工藝用氣體系統生產系統描述及簡要的流程圖主要設備布局驗證的目標及合格標準組織機構及其職責,81,驗證主計劃,驗證主計劃驗證的原則和要求，包括對IQ、OQ、PQ等一般驗證活動的概述和驗證文件的管理、偏差和缺陷的處理原則驗證的范圍，結合圖文對項目的各個需驗證的系統及相關的驗證項目作出原則性的說明相關文件，列出項目驗證活動中所涉及的相關文件驗證進度計劃附錄，附一些相關的圖表,82,驗證內容,安裝確認（

49、IQ）IQ測試的執(zhí)行和文件記錄是為了確保生產過程所用的設備（如機器和測量儀器）是恰當選擇、正確安裝、根據設立的標準工作的。 我們是否得到了符合我們設計要求的安裝？ 安裝是否正確并且安全？安裝是否符合公司的質量系統？,83,安裝確認（IQ）,安裝確認適用于：關鍵生產設備關鍵藥用輔助設施（水、氣、汽等）接觸產品或主要輔助設施的輸送管道或容器高效過濾器和其他的環(huán)境調節(jié)系統生產房間和潔凈房間產品和材料儲存區(qū)

50、GMP不要求下列進行IQ：生活使用設備（生活用汽，飲用水等）非關鍵生產設備（升降機，叉式升降機等）,84,運行確認（OQ）,運行確認就是提供文件證明通過一系列的測試，工藝設備和輔助系統的每一部分功能都在設計規(guī)定的參數范圍內穩(wěn)定地運行 設備的實際功能是否達到要求？運行有什么限制/需要？運行確認適用于：生產設備（接觸產品的）檢驗設備（實驗室儀器）關鍵藥用輔助設施水、蒸氣、壓縮空氣、凈化空調系統等關鍵設施、潔凈房間和層流

51、罩關鍵計算機系統,85,性能確認（PQ）,性能確認就是提供文件證明通過一系列的測試整個系統在任何情況下的運行都具有重現性且符合即定標準。性能確認至少應確認以下內容：1）每個關鍵控制系統，如溫度控制、壓力控制、攪拌控制、聯鎖裝置等,86,性能確認（PQ）,2）所有影響產品質量的關鍵工藝參數，如溫度、壓力、攪拌速度等，每個參數應包括參數介紹、測試條件及方法、測試頻率、驗證標準等。3）水試車或溶媒試車，以檢查： ★所有設備

52、及儀表能否達到要求 ★各系統的完整配合協調性能否達到要求 ★是否存在跑、冒、滴、漏或其它問題 ★對設備進一步清潔、鈍化、干燥,87,驗證方案,驗證主計劃模板,88,自由提問與解答時間 時間20分鐘,89,驗證概論思考題,1、在設備驗證過程中對設備有什么期望的要求，如運行確認是否要達到設備的運行極限？2、對于已經存在多年的設備的IQ如何做？O

53、Q呢？還需要做OQ嗎？3、必須對分析儀器進行IQ/OQ確認嗎？4、如何確認驗證主計劃的范圍,90,第五章 公共設施與設備驗證專題,,91,第五章 公共設施與設備驗證專題,水系統的驗證空氣凈化系統的驗證制藥設備驗證過濾系統的驗證,92,第一部分 水系統的驗證,概述水系統的驗證過程,93,概 述,1 概述1.1 目的：水系統驗證考核該水系統在未

54、來可能發(fā)生的種種情況下，有能力穩(wěn)定的供應規(guī)定數量和質量的合格用水，驗證就意味著要提供這方面文字性數據。,94,概 述,1.2 工藝用水處理的對象。原水中雜質及其種類、成分和含量就是工藝用水的處理對象，包括：—電解質—有機物—顆粒物質—微生物—溶解氣體（氮氣、氧氣、一氧化碳、氯氣、甲烷等）1.3 純化水制備：前處理、脫鹽、后處理,95,1.4 水處理設備的選擇原則。根據原水含鹽量、堿度、強酸性陰離子含量等來考慮選用合適的

55、水處理設備；1.5 純化水制取設備：去離子器 反滲透裝置 蒸餾水機其中的一種方法；1.6注射用水（清潔蒸汽）制取設備：蒸餾法 反滲透法 超過濾法其中的一種。,概 述,96,1.7 水系統的日常維護與管理——制定水系統的操作、維修SOP——關鍵水質參數和運行參數的檢測，包括關鍵儀表的校驗——制定消毒/滅菌計劃——水處理設備的預防性維修計劃——設備變更的處理SOP,概 述,97,水系統的驗證,水系統驗證方案的內

56、容 ——驗證階段的確立 ——合格標準 ——取樣和檢測計劃 ——檢測結果和數據表 ——偏差處理及對系統的評估,98,水系統驗證階段,----初始驗證階段 制定運行參數、清潔/消毒、規(guī)程及其頻率 ----同步驗證階段 按SOP運行，系統能夠始終地生產出符合質量標準的水 ----長期穩(wěn)定性考察階段,99,純化水系統的驗證,純化水系統的安裝確認純化水系統的運行確認純化水系統的性能確認純化水系統的驗證周

57、期,100,純化水系統的安裝確認,純化水系統的安裝確認所需文件：由質量部門審核的流程圖、系統描述及設計參數水處理設備及管路安裝調試記錄儀器儀表檢定記錄設備操作手冊及維護SOP文件,101,純化水系統的安裝確認,純化水系統的安裝確認的主要內容：純化水制備裝置的安裝確認 對照設計圖紙及供應商提供的技術資料，檢查安裝是否符合設計及規(guī)范管道分配系統的安裝確認，應該包括：a 管道及閥門的才質 b 管道的連接和試壓 c 管

58、道的清洗、鈍化、消毒 d 過濾器的完整性試驗等儀器儀表的校準操作手冊和SOP清單,102,純化水系統的運行確認,純化水系統的運行確認： 純化水系統的運行確認為證明該系統是否能夠達到設計要求及生產工藝要求而進行的實際運行試驗，所有處理設備均應該啟動。應該進行如下確認：,103,純化水系統的運行確認,系統操作參數的檢測： 檢查純水處理各個設備運行參數，如電流、壓力等 測定設備的參數指標：如

59、混合床的電阻率、PH等 檢查管路情況如：是否密封、滲漏等,104,純化水系統的運行確認,系統操作參數的檢測： 檢查水泵，保證其按規(guī)定方向運轉 檢查閥門和控制裝置工作是否正常 檢查貯水罐的加熱保溫情況,105,純化水系統的運行確認,純化水水質測試分析： 設備開始運行以后，先對其水質進行測試（如：化學指標，微生物指標等） 測試的測試點

60、：去離子器、反滲透裝置等的出水口處,106,純化水系統的性能確認,純化水系統按設計要求安裝、調試、運轉正常后即可進行性能確認，需要監(jiān)測一年的數據；如：一次/天，測二周；一次/周，測六周； 一次/2周，測三月；一次/月，測七個月 。,107,純化水系統的性能確認,取樣頻率： 純化水貯罐：一次/周，測三月 總送水口：一次/天，測二周；一次/周，測六周； 一次/2周；測三月；一次/月，測七個月 。 總回

61、水口：一次/天，測二周；一次/周，測六周； 一次/2周；測三月,一次/月，測七個月 。 各個使用點：一次/天，測二周；一次/周，測六周； 一次/2周；測三月,一次/月，測七個月 。,108,純化水系統的性能確認,純化水合格標準 純化水水質指標：物理化學指標、電阻率、總有機炭及微生物指標（或細菌內毒素）等見驗證實例。,109,純化水系統的性能確認,重新取樣：由于取樣、化驗等原因，會

62、出現個別取樣點水質不合格現象，此時應該重新取樣化驗，進行如下處理： 在不合格點再次取樣一次 重新化驗不合格的指標 重測指標必須合格,110,純化水系統的性能確認,純化水系統的驗證周期：純化水系統新建或改造；若較長時間停用純化水管道每周用純蒸汽消毒或巴氏消毒或化學試劑消毒（在線測殘留和驗證合格）一次,111,注射水系統的驗證,注射水系統的安裝確認注射水系統的運行確認注射水系統的性能確認注射水系統的驗證周期,112

63、,注射水系統的安裝確認,注射水系統安裝確認所需的文件：由質量部門審核的流程圖、系統描述及設計參數水處理設備及管路安裝調試記錄儀器儀表檢定記錄設備操作手冊及維護SOP文件,113,注射水系統的安裝確認,注射水系統安裝確認的主要內容：注射水制備裝置的安裝確認管道分配系統的安裝確認 a 管道及閥門的材料 b 管道的連接和試壓 c 管道的清洗、鈍化和消毒 d 過濾器的完整性試驗,114,注

64、射水系統的安裝確認,儀器儀表的校驗 電導率儀、時間控制器、流量計、溫度控制儀、液位計等操作手冊和SOP的列表 設備操作手冊 維護、保養(yǎng)SOP,115,運行確認,注射用水系統運行確認： 注射水系統的運行確認為證明該系統是否能夠達到設計要求及生產工藝要求而進行的實際運行試驗，所有處理設備均應該啟動。應該進行如下確認：,116,運行確認,系統操作參數的檢測： 檢查純水處理各個設備運行參數，如電流

65、、 壓力等 測定設備的參數指標：如混合床的電阻率、 PH等 檢查管路情況如：是否密封、滲漏等,117,運行確認,系統操作參數的檢測： 檢查水泵，保證其按規(guī)定方向運轉 檢查閥門和控制裝置工作是否正常 檢查貯水罐的加熱保溫情況（應在80度以上貯藏或4度以下貯藏）,118,運行確認,注射水水質測試分析 設備開始運行以后，先對其水質

66、進行測試（如：微生物、熱原等） 測試的測試點：蒸餾水機、純蒸汽發(fā)生器裝置等的出水口處,119,性能確認,注射水系統的性能確認： 注射水系統按設計要求安裝、調試、運轉正常后即可進行性能確認，需要一年，一次/天，測二周；一次/周，測六周；一次/2周，測三月；一次/月，測七個月 。,120,性能確認,取樣頻率和測試指標：貯罐 （一次/周，測三月 ）：每周測試微生物、熱原、電導率、總有機碳指標；每個月測試

67、一次化學指標。分配系統（一次/天，測二周；一次/周，測六周；一次/2周；測三月一次/月，測七個月。）：各個使用點和總回水管測試微生物、熱原總有機炭、電導變率等；,121,性能確認,注射水驗證合格標準： 熱原指標（小于等于0.25EU/ml)； 溫度(80度以上或4度以下保存)； 電阻率(小于等于1.1us/cm)； 微生物(小于等于10CFU/ml) 總有機炭(小于等于0.5mg/ml)；,122,性能確認,重新取

68、樣：由于取樣、化驗等原因，會出現個別取樣點水質不合格現象，此時應該重新取樣化驗，進行如下處理： a 在不合格點再次取樣一次 b 重新化驗不合格的指標 c 重測指標必須合格,123,性能確認,注射水系統日常監(jiān)測：系統在日常運行后，需進行系統常規(guī)監(jiān)測，制定監(jiān)測計劃。監(jiān)測時間至少持續(xù)一年；如需重新取樣化驗，按“注射水系統性能確認”操作,124,驗證周期,注射水系統驗證周期：注射水系統新建或改造；