h型高血壓和同型半胱氨酸

1、Fully Understanding Product,H型高血壓和同型半胱氨酸,主要內(nèi)容,同型半胱氨酸Hcy與其它危險因素的交互作用H型高血壓的治療策略,1931年,Vincent du Vigneaud從膀胱結(jié)石中分離出一種含硫的氨基酸,成為報道同型半胱氨酸的第一人Vigneaud致力于含硫化合物極其代謝的研究,他合成抗利尿激素和催產(chǎn)素,于1955年獲諾貝爾化學獎,同型半胱氨酸的發(fā)現(xiàn),,當體內(nèi)產(chǎn)生的過剩的Hcy未被轉(zhuǎn)化成蛋氨酸

2、或半胱氨酸時，就會通過細胞環(huán)境排出從而進入血液，經(jīng)肝臟和腎臟被清除,同型半胱氨酸的來源,同型半胱氨酸的來源,同型半胱氨酸是一種含硫基氨基酸，是蛋氨酸代謝產(chǎn)物,蛋氨酸的食物來源,同型半胱氨酸的認識歷史,1933年的一天，美國麻省總醫(yī)院急診室接診了一個8歲的小患者。這是一名具有愛爾蘭血統(tǒng)的男孩，已經(jīng)頭痛、嗜睡、嘔吐四天了。醫(yī)生在病史詢問及體格檢查中發(fā)現(xiàn)，這男孩存在思維發(fā)育遲緩、視力障礙及先天性髖關(guān)節(jié)畸形。入院后，小患者很快出現(xiàn)左側(cè)偏癱、持續(xù)

3、高熱、血壓升高，三天后他終于抵擋不住病魔的折磨，離開了人世。尸體解剖發(fā)現(xiàn)，患者致命的殺手是頸動脈粥樣硬化所致的腦梗塞。,同型半胱氨酸的認識歷史,60年代末，McCully從病理上發(fā)現(xiàn)高胱氨酸尿癥早期即伴有心梗、中風以及嚴重的AS和血栓栓塞 1970年，McCully利用高同型半胱氨酸飲食制作動物模型證實可Hcy導致類似血管損害,1976年，Wilken通過流行病學調(diào)查最先提出Hcy是心血管病的一個獨立危險因素1995年，Boushe

4、y對27個研究結(jié)果薈萃分析證實Hcy是心腦血管病的獨立危險因素*,*A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk for vascular disease.JAMA,1995,274:1049～1057,同型半胱氨酸的認識歷史,Hcy存在形式,同型半胱氨酸不穩(wěn)定，同型半胱氨酸很易氧化，在血漿中大部分與蛋白質(zhì)結(jié)合，我們通常所指的同型半胱氨酸包括所有這些結(jié)合和游離的含

5、同型半胱氨酸的化合物。血液離體后紅細胞仍可不斷地釋放Hcy到細胞外液中，因此一般研究均以測定血漿標本為主，并且采血后應及時分離測定或冰凍。,高Hcy病理作用示意圖,氧化應激反應，導致內(nèi)皮細胞和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷破壞機體凝血和纖溶之間的平衡，使機體處于血栓前狀態(tài) 引起血管平滑肌細胞的增殖和膠原的合成,Stroke. 2004;35:345-347.,全程參與動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展,Hcy水平與冠心病患者生存率密切相關(guān),劉海波、惠汝太等，

6、中華內(nèi)科雜志 1999, 38（12）:821,Hcy水平越高，冠動脈病變的支數(shù)越多,多項大型流行病學研究薈萃分析：血漿Hcy增加5µmol/L， 缺血性心臟病風險性增加33%，腦卒中風險增加59%,BMJ,2002,325:1202-1206,,,,,,,,,,,,1.33(1.22 to 1.46),1.59(1.30 to 1.95),同型半胱氨酸增加 5μmol / L,,Am J Physiol Heart Cir

7、c Physiol 290:H1206-H1213, 2006.,Hcy可以改變腦膜血管通透性，改變血腦屏障結(jié)構(gòu),動物試驗表明（1），同型半胱氨酸（Hcy）可以通過激活腦基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）顯著（a）增加腦軟膜小血管通透性和（b）干擾血腦屏障的重構(gòu)（remodeling）,老年醫(yī)學與保健2003 年12月第9卷第4期，219-222,我國腦卒中患者Hcy水平明顯升高,血Hcy(?mol/L),不同年齡段正常組與腦卒中組Hcy的水平比

8、較，上海瑞金醫(yī)院老年科1643例抽樣數(shù)據(jù),JANA.2004；7；11-24Circulation 2006;113;e409-e449,2006年美國AHA指南Hcy>10umol/L為高同型半胱氨酸血癥,,,,,,,,Journal of the Neurological Sciences 298 (2010) 153–157,1999年-2004年 美國人群 抽樣調(diào)查12683人,不同危險因素與卒中風險的強度,卒中危險度

9、（OR）,影響Hcy水平的因素,飲食中蛋氨酸含量過高營養(yǎng)不均衡如VitB6、VitB12和（或）葉酸的缺乏藥物影響,,高血壓患者TT基因型Hcy水平約比CC/CT基因型高一倍,MTHFR C677T 基因型與同型半胱氨酸（Hcy）水平,Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2006;41:639-42,,,Am J Epidemiol. 2000; 151: 862–877 北京大學學報（醫(yī)學版

10、）2007；(39)614-618,MTHFR 基因 C677T 變異率的分布,國人腦卒中高發(fā)的遺傳因素,,Lancet 2005; 365: 224–32,薈萃分析表明：MTHFR C677T TT基因型與腦卒中發(fā)生顯著正相關(guān)(OR=1.26; 95%CI: 1.14-1.40),我國研究薈萃分析同樣表明：MTHFR C677T TT基因型與腦卒中發(fā)生顯著正相關(guān)(OR=1.50; 95%CI: 1.23-1.84),Cerebrova

11、sc Dis 2008;26:48–62,,影響Hcy水平的因素,飲食中蛋氨酸含量過高營養(yǎng)不均衡如VitB6、VitB12和（或）葉酸的缺乏藥物影響,主要內(nèi)容,同型半胱氨酸Hcy與其它危險因素的交互作用H型高血壓的治療策略,高血壓和高Hcy的協(xié)同作用,,Relative Risk (Vascular Disease),JAMA. 1997;277:1775-1781,,,歐洲,Towfighi et al. / Journal

12、 of the Neurological Sciences 298 (2010) 153–157,Li J et al. 2012 (under review),27,China,USA,Odds Ratio （Stroke）,H型高血壓是卒中最重要的危險因素,Hcy≥10μmol/L,2012 中國腦卒中大會 王隴德院士,H型高血壓中國卒中最重要的危險因素,衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程辦公室對全國六省市41家卒中基地的抽樣數(shù)據(jù),,,,H

13、型高血壓,,伴有血Hcy升高的原發(fā)性高血壓定義為H型高血壓Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine levels, are defined as H-type hypertension.,胡大一等，中華內(nèi)科雜志 2008, 47 (12)：976-7,,關(guān)注特殊類型高血壓：H型高血壓,H型高血壓的協(xié)同致病機制,內(nèi)源性的H2S主要是半胱氨

14、酸與CSE（胱硫醚-γ-裂解酶）結(jié)合后代謝產(chǎn)生的，H2S競爭性與Zn2+結(jié)合，從而抑制ACE活性**升高的同型半胱氨酸與半胱氨酸競爭性地結(jié)合CSE，通過底物抑制的作用減少H2S的生成*,*中國藥事，2003，17（12）:777-779,**Journal of Hypertension 2007;25:2100–2104,中國原發(fā)性高血壓人群中有75%伴有高Hcy,六大城市研究（北京、上海、南京、沈陽、哈爾濱、西安）,霍勇等，中

15、華醫(yī)學雜志 2008，88（42）:2957-2961,主要內(nèi)容,同型半胱氨酸特殊類型高血壓：H型高血壓H型高血壓的治療策略,葉酸降低Hcy的循環(huán)圖,高、中、低劑量葉酸對血漿tHcy的降低作用無顯著差異,BMJ,1998;316：894-898,Am J Epidemiol. 1996;143:658,我國林縣RCT研究結(jié)果,,37%,3318例受試者隨機對照研究隨訪 6年治療組腦血管疾病死亡減少37％[RR=0.63, 95

16、% CI 0.37-1.07],,,,,,,,,,,,,,多項大型流行病學研究薈萃分析：血漿Hcy增加5µmol/L，腦卒中風險增加59%,1.33(1.22 to 1.46),1.59(1.30 to 1.95),同型半胱氨酸增加 5μmol / L,,BMJ,2002,325:1202-1206,谷物中葉酸強化研究,葉酸強化的國家美國、加拿大。開始時間：1998年無葉酸強化但其他條件相當?shù)膰?地區(qū)作為對照英格蘭、

17、威爾士美國卒中死亡率1990 ～ 1997年每年下降0.3％；1999 ～ 2002年每年下降2.9％（P＝0.0005）；加拿大卒中死亡率1990 ～ 1997年每年下降1.0％；1999 ～ 2002年每年下降5.4％（P<0.0001）。英格蘭和威爾士卒中死亡率變化不明顯結(jié)論：葉酸強化、降低Hcy能夠降低腦卒中死亡,Circulation. 2006;113:1335-1343.,,5522例有心血管

18、疾病史或糖尿病/動脈粥樣硬化等危險因素隨機雙盲、安慰劑對照，隨訪5年治療組： 2.5mg 葉酸、50-mg VB6和1mg VB12 主要結(jié)果：治療組卒中發(fā)生的相對風險較安慰劑組降低25%（p=0.03）再分析：高Hcy，非強化地區(qū)效果更好,HOPE2,25%,Stroke. 2009;40,,,,,心血管事件高危人群降Hcy治療腦卒中事件顯著獲益,薈萃分析確認降低Hcy預防腦卒中有效,Lancet 2007; 369:

19、1876-82,,,,,,ACEI與葉酸在心腦血管事件預防中的協(xié)同作用,JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36.,WAFACS, n=5442，7.3 yrs of follow-upThe combination of ACEI and folic acid further reduced CVD events by 19%.,,,,,0.8mg也是保護腦卒中的最佳劑量,,15項臨床研究（55,764人）匯