葉酸-殼聚糖修飾的7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿脂質(zhì)體的研究.pdf

1、7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿（SN-38）是臨床上抗腫瘤藥伊立替康（CPT-11）的活性代謝產(chǎn)物，SN-38具有活性高、活性強(qiáng)的特點(diǎn)，但一些因素限制了其臨床應(yīng)用，如SN-38水溶性差，口服生物利用度低，體內(nèi)消除較快。
　　本文采用薄膜-探超法制備普通脂質(zhì)體，再以葉酸、殼聚糖為原料合成葉酸-殼聚糖偶聯(lián)物（FA-CS），然后通過(guò)吸附作用加載于脂質(zhì)體表面，制備成FA-CS包裹的脂質(zhì)體（FA-CS-SN-38-LP）。一方面，該制劑解決了藥

2、物難溶于水的難題；另一方面該制劑具有緩釋和靶向的效果，可為 SN-38的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和應(yīng)用提供依據(jù)。
　　通過(guò)單因素考察和正交試驗(yàn)，確定SN-38脂質(zhì)體（SN-38-LP）、FA-CS包裹的脂質(zhì)體（FA-CS-SN-38-LP）的處方和工藝，并以制劑的粒徑、zeta電位、載藥量、包封率、體外釋放及穩(wěn)定性等為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)制劑的性質(zhì)進(jìn)行表征。優(yōu)化后，SN-38-LP和FA-CS-SN-38-LP的平均粒徑分別為158nm和239nm，

3、Zeta電位分別為-7.15mV和﹢18.63m V。采用超濾-離心法測(cè)定脂質(zhì)體的包封率為79.23％，載藥量為3.85%。采用透析法研究體外釋放，比較SN-38-LP和FA-CS-SN-38-LP的釋放特性。結(jié)果表明，與SN-38溶液劑(SN-38-Sol)和SN-38--LP相比，F(xiàn)A-CS-SN-38-LP的釋放較慢，此外，SN-38-LP、FA-CS-SN-38-LP均屬于脂質(zhì)體載藥體系，體外釋放曲線相似。
　　在體外細(xì)胞

4、毒性研究中，以原料藥為對(duì)照，MTT法考察不同濃度制劑（SN-38-LP、FA-CS-SN-38-LP）對(duì)腫瘤細(xì)胞（MCF-7、HepG-2）的抑制作用。在給藥24h、48h、72h的情況下，F(xiàn)A-CS-SN-38-LP組對(duì)細(xì)胞的抑制作用均優(yōu)于 SN-38-Sol、SN-38-LP組。細(xì)胞抑制程度與制劑中藥物的濃度成正相關(guān)。FA-CS-SN-38-LP對(duì)MCF-7細(xì)胞的抑制作用強(qiáng)于HepG-2細(xì)胞，該制劑對(duì)MCF-7細(xì)胞有較好抑制效果。<

5、br>　　建立S180荷瘤小鼠模型，考察制劑FA-CS-SN-38-LP在小鼠體內(nèi)的組織分布情況。在體內(nèi)抗腫瘤活性研究中，主要以重量抑瘤率和體積抑瘤率為評(píng)價(jià)指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示， FA-CS-SN-38-LP組重量抑瘤率和體積抑瘤率分別為67.04%和65.73%；與生理鹽水組相比，SN-38-LP組和FA-CS-SN-38-LP組腫瘤生長(zhǎng)較慢，且腫瘤表面無(wú)潰爛、出血現(xiàn)象。
　　病理學(xué)檢查結(jié)果顯示，相比生理鹽水組，F(xiàn)A-CS-SN-