面向癱瘓康復的氧化銥柔性可植入MEMS神經接口器件研究.pdf

1、由脊髓損傷或者神經病變引起的癱瘓對病人的日常生活造成了重大影響。針對癱瘓康復的現實與急迫需求，國內外已有很多研究機構致力于癱瘓康復方面的研究?；谖⑿蜋C電系統(tǒng)（Micro-Electro-Mechanical Systems，MEMS）的可植入人工神經系統(tǒng)是目前癱瘓康復的研究熱點之一。MEMS的發(fā)展為可植入人工神經系統(tǒng)的小型化與集成化提供了可能。隨著技術的不斷進步，基于MEMS神經接口器件的可植入人工神經系統(tǒng)，有潛力重建骨骼肌運動機能，

2、實現一定程度的癱瘓康復。
　　Nicholas A. Kotov和 Daryl R. Kipke等人2012年發(fā)表在《NATURE MATERIALS》上的文章“Ultrasmall implantable composite microelectrodes with bioactive surfaces for chronic neural interfaces”里指出神經接口器件是基礎與應用神經科學中電生理記錄與電刺激的基礎，

3、同時Stuart F. Cogan2008年發(fā)表在《Annual Review of Biomedical Engineering》上的綜述文章“Neural Stimulation and Recording Electrodes”和 Daniel R. Merrill等人2005年發(fā)表在《Journal of Neuroscience Methods》上的綜述文章“Electrical stimulation of excitabl

4、e tissue: design of efficacious and safe protocols”里也提到神經接口器件是溝通生物組織的離子導電機制與人工系統(tǒng)的電子導電機制的橋梁，其性能決定了癱瘓康復可植入人工神經系統(tǒng)的整體效能。
　　本文在國內外相關研究工作基礎上，主要研究了基于MEMS技術研制的柔性神經接口器件，通過氧化銥修飾提高了電極—組織接口性能，利用獨特的優(yōu)化設計接口器件實現了電生理記錄與電刺激區(qū)域可控。在此基礎上，還

5、研究了神經接口器件重建肌纖維運動的分子機制。論文的主要工作如下：
　　1、研究和建立了神經接口器件模型，通過獨特優(yōu)化設計接口器件的中心刺激（記錄）電極與包圍的八個地（參比）電極配置，實現了電刺激（電生理記錄）的區(qū)域可控。針對癱瘓康復的具體需求，對MEMS神經接口器件進行了建模與仿真。通過在每個獨立通道中心的刺激電極與包圍的八個地電極，限制電流的分布范圍，只對網格區(qū)域內的組織進行電刺激，對網格外的組織影響極小。另一方面，通過在每個獨

6、立通道中心的記錄電極與包圍的八個參比電極，限制記錄的電壓范圍，只對網格區(qū)域內的組織進行電生理記錄，對網格外組織的電活動有效的屏蔽。
　　2、系統(tǒng)研究了神經接口器件的納米氧化銥表面改性方法，可有效提高界面接口特性。研制了三種氧化銥具體包括電化學激活氧化銥，Activated iridium oxide film(AIROF)；反應濺射氧化銥，Sputtering iridium oxide film(SIROF)；電沉積氧化銥，El

7、ectrodeposited iridium oxide film(EIROF)。研究了從金屬銥激活為AIROF的詳細過程，得到了其電化學性能與加載激活循環(huán)次數的定量關系。AIROF具有穩(wěn)定與低的相角偏移，更適合應用于神經電信號記錄；研究了不同氧氣流量、氣壓對氧化銥的微觀結構與電化學性能的影響，確定了使Lift-off工藝順利進行的反應濺射條件。SIROF與基底的結合力較好，表現出較好的穩(wěn)定性，有長期應用于神經接口器件的潛力；研究了在含

8、有銥的絡合物沉積液中電沉積制備 EIROF的條件，得到了較好性能的氧化銥薄膜。EIROF具有較大的電荷存儲能力與較低的阻抗，較適合于較短時間的電刺激與電記錄應用。
　　3、研制了立體型與平面型兩種柔性MEMS神經接口器件：EIROF修飾的自應力卷曲神經接口器件和SIROF修飾的柔性平面神經接口器件。傳統(tǒng)Cuff電極閉合、鎖定結構的制備方法較為復雜，包含手工部分與多個微小部分的組裝，并伴隨有對神經的外加壓力損傷問題，基于MEMS技術

9、研制了一種自應力卷曲神經接口器件。通過兩層Parylene的自應力，導致電極發(fā)生卷曲，形成環(huán)狀Cuff電極。進一步通過電沉積的方法在立體型器件上進行了氧化銥的修飾，提高了神經接口器件的電化學性能。通過對 Parylene薄膜進行合適條件的退火處理，成功研制了 SIROF修飾的柔性Parylene神經接口器件。結合了Parylene與SIROF的優(yōu)勢，該神經接口器件表現出良好的電化學性能。
　　4、為驗證研制的兩種柔性MEMS神經接

10、口器件的可行性，進行了大鼠動物模型的電生理信號記錄與電刺激肌肉實驗。利用EIROF自應力卷曲神經接口器件，可以通過拉伸調節(jié) Cuff直徑，對神經的機械壓力也很小。由于獨特的中心記錄電極與包圍的八個參比電極設計，直接屏蔽了心電信號、肌電信號對復合動作電位的影響，只對網格區(qū)域內的坐骨神經進行了電生理記錄，得到了坐骨神經復合動作電位的高質量信號。利用SIROF柔性平面神經接口器件，能夠滿足表面肌電信號較高信噪比與空間分辨率記錄的需求，同時也能

11、滿足較高空間分辨率與精細電刺激肌肉的需求。得益于特殊的中心記錄電極與包圍的八個參比電極設計，直接屏蔽了電刺激引起的刺激偽跡，只對網格區(qū)域內的肌肉電活動進行了電生理記錄。同樣得益于這種特殊設計，可以對組織進行網格狀的刺激，提高電刺激的空間分辨率與精細電刺激能力，各個刺激通道互相獨立，互不干擾?；谶@些不同通道的力學響應，有潛力配合調控出復雜的腿部運動。這些初步的動物實驗驗證了 SIROF柔性平面神經接口器件在電刺激應用上的可行性，為實現大

12、鼠腿部的癱瘓康復打下了基礎。
　　5、首次研究了活體骨骼肌癱瘓恢復的分子層面證據。在同步輻射條件下，利用不同類型柔性神經接口器件進行大鼠腿部靜態(tài)力學實驗的同時，收集不同條件下肌纖維收縮的X射線衍射數據。刺激頻率為75 Hz時骨骼肌能得到相對較好的力學響應的分子機制是肌球蛋白M3峰的強度是所有刺激頻率中最大的。比較不同類型的神經接口器件引起的肌球蛋白的移動情況，給出了骨骼肌癱瘓恢復時選用對應神經接口器件的理論依據。即神經接口器件的設